Manifestasi Klinis dan Penanganan Terkini Polycythemia Vera (PV) Pada Anak

 

wp-1583975776002.jpg

Manifestasi klinis dan Penanganan Terkini Polycythemia Vera (PV) Pada Anak

Audi Yudhasmara, Sandiaz yudhasmara

Polycythemia vera (PV) adalah kelainan sel punca hematopoietik multipoten yang bermanifestasi sebagai produksi berlebih eritrosit normal dan produksi berlebih variabel leukosit dan platelet. Ini dikelompokkan dengan kelainan mieloproliferatif kromosom Philadelphia-negatif dan biasanya dapat dibedakan dari mereka dengan dominasi produksi eritrosit.

Insiden polycythemia vera dilaporkan 4,9 kasus per 100.000 populasi di Baltimore. Sebuah tinjauan yang lebih baru dari polycythemia vera di Connecticut melaporkan kejadian 22 kasus per 100.000 populasi. Insiden polycythemia vera dilaporkan 6,7 kasus per 1.000.000 populasi di Israel, dan ulasan telah memperkirakan 30 kasus per 100.000 populasi di Swedia dan Italia. Di Norwegia, prevalensi polisitemia vera dilaporkan menjadi 9,2 kasus per 1.000.000 penduduk. Penyakit ini muncul lebih umum pada orang-orang Yahudi dari ekstraksi Eropa daripada di sebagian besar populasi non-Yahudi. Beberapa bentuk familial dari polycythemia vera dicatat, tetapi cara pewarisannya tidak jelas. Laki-laki lebih banyak dipengaruhi perempuan. Rasio pria-wanita adalah 1,2-2,2: 1.
Usia Onset biasanya terjadi pada dekade keenam, dan insidensi puncaknya adalah pada usia 60-80 tahun. Dalam studi yang disebutkan sebelumnya oleh Szuber et al, kejadian polisitemia vera pada pasien berusia 40 tahun atau lebih muda dengan neoplasma mieloproliferatif adalah 12%.

wp-1557032207502..jpgTanda dan gejala

Riwayat Kesehatan Sebelumnya

  • Polycythemia vera (PV) sering menjadi perhatian dokter karena peningkatan kadar hematokrit yang ditemukan pada pengujian laboratorium rutin. Beberapa pasien tidak menunjukkan gejala, sedangkan yang lain memiliki berbagai gejala nonspesifik yang diakui dalam konteks polycythemia vera. Tiga puluh persen pasien melaporkan sakit kepala, lemah, pusing, dan berkeringat (dalam urutan frekuensi menurun). Banyak dari gejala-gejala ini dapat dikaitkan dengan kelebihan hematokrit.
  • Atau, pasien dapat datang dengan komplikasi polycythemia vera. Sekitar 33% pasien datang dengan trombosis atau perdarahan; 75% dari mereka memiliki trombosis arteri, dan 25% memiliki trombosis vena. Dalam studi yang disebutkan sebelumnya oleh Szuber et al, kejadian trombosis vena ditemukan lebih tinggi pada pasien dengan polycythemia vera berusia 40 tahun atau lebih muda daripada pada pasien yang lebih tua dengan penyakit ini. Kecelakaan serebrovaskular, infark miokard, trombosis vena dalam, dan emboli paru (dalam urutan penurunan frekuensi) dapat terjadi akibat trombosis akibat polisitemia vera.
  • Sindrom Budd-Chiari (trombosis vena hepatik) lebih jarang terjadi pada polisitemia vera tetapi lebih spesifik. Seorang pasien yang datang dengan sindrom Budd-Chiari harus memperingatkan dokter untuk mempertimbangkan polycythemia vera karena itu adalah penyakit mendasar yang paling umum. Sekitar 2-10% pasien dengan polycythemia vera mengidap sindrom Budd-Chiari. Banyak pasien yang datang tidak memiliki hematokrit yang meningkat pada saat presentasi tetapi memiliki kelainan laboratorium polisitemia vera lainnya; jika mereka bertahan hidup, mereka akhirnya mengembangkan fenotip mieloproliferatif.
  • Satu studi dari 41 pasien dengan sindrom Budd-Chiari idiopatik menemukan bahwa 58% dari pasien ini memiliki mutasi JAK2V617F.  Kelompok lain melaporkan bahwa pasien dengan sindrom Budd-Chiari dan mutasi JAK2V617F dapat memiliki tingkat serum erythropoietin (Epo) yang tinggi.  Secara klasik, adanya peningkatan kadar Epo diyakini membuat diagnosis polisitemia vera sangat tidak mungkin.
  • Kurang dari 5% pasien mengalami eritromelalgia (yaitu, eritema dan kehangatan ekstremitas distal, terutama tangan dan kaki, dengan sensasi terbakar yang menyakitkan yang dapat menyebabkan iskemia digital jika berkepanjangan). Peran agregasi platelet telah diusulkan; faktanya, sindrom ini sering merespons (tetapi tidak selalu) dalam beberapa jam terhadap terapi aspirin dosis rendah.
  • Lebih jarang, polycythemia vera muncul dengan gejala kardiovaskular akibat infark miokard dan gagal jantung kongestif, hipertensi paru akibat penyakit tromboemboli kronis, gejala neurologis akibat kompresi medula spinalis oleh hematopoiesis ekstramular, dan peningkatan asam urat dengan peningkatan asam urat akibat peningkatan pergantian sel.
  • Trombosis vena hati atau lien yang tidak dikenali dapat menyebabkan hipertensi dan varians portal. Gejala GI lainnya termasuk penyakit ulkus peptikum, yang terjadi 4-5 kali lebih sering daripada populasi umum. Presentasi hemoragik biasanya ringan, dengan perdarahan gusi dan mudah memar; Namun, perdarahan GI serius dapat terjadi. Empat puluh persen pasien mengalami pruritus yang mengubah hidup. Biasanya, pruritus lebih buruk setelah mandi air hangat atau mandi; ini dikenal sebagai pruritus aquagenik. Ini telah dikaitkan dengan peningkatan jumlah sel mast dan peningkatan kadar histamin.

Pemeriksaan Fisik

  • Temuan fisik potensial termasuk kebanyakan dan kekeruhan wajah, eritromelalgia pada ekstremitas distal, memar, dan splenomegali. Perhatian khusus harus diarahkan pada kelembutan sternum, yang dapat mengindikasikan transformasi menjadi leukemia myeloid akut

1557032304580.jpgDiagnosis

Pemeriksaan Laboratorium

  • Setelah polycythemia vera (PV) dicurigai, langkah pertama dalam mengevaluasi pasien adalah menentukan apakah pasien memiliki polycythemia primer, sekunder, atau semu.
  • Jumlah CBC, pengukuran ABG, gas darah vena (VBG), dan tingkat erythropoietin dapat digunakan untuk membedakan pasien. CBC biasanya mengungkapkan peningkatan leukosit, trombosit, dan eritrosit pada polisitemia primer, sedangkan pada polisitemia sekunder dan jelas, hanya eritrosit yang meningkat.  Polisitemia kongenital familial primer (PFCP) adalah pengecualian; hanya eritrosit yang meningkat tetapi tidak leukosit atau trombosit. Namun, dapat dibedakan dari polisitemia sekunder dengan tingkat eritropoietinnya. Tingkat erythropoietin (Epo) hampir selalu rendah atau rendah normal pada polycythemia primer; pada polisitemia sekunder, ia meningkat atau normal-tinggi ketika hematokrit tinggi.
  • Sindrom Budd-Chiari pada pasien dengan mutasi JAK2V617F dan peningkatan kadar Epo telah mengubah kriteria absolut ini dalam diagnosis polycythemia vera. ABG mengungkapkan polycythemia sekunder yang sesuai jika mengungkapkan hipoksia. Akhirnya, VBG memungkinkan perhitungan nilai P50; jika ini rendah, ini menunjukkan hemoglobin afinitas oksigen tinggi atau defisiensi 2,3-bisphosphoglycerate (BPG).
  • Kadar feritin juga dapat membantu membedakan antara polisitemia primer dan sekunder. Biasanya pada polisitemia primer, kadar feritin rendah karena produksi berlebih eritrosit yang konstan. Sebaliknya, kadar feritin biasanya normal pada polisitemia sekunder.
  • Massa sel darah merah telah digunakan untuk membedakan polisitemia nyata dari polisitemia sekunder dan primer. Namun, tes itu mahal dan membutuhkan keahlian. Juga ,131 I-albumin yang digunakan untuk mengukur volume plasma tidak tersedia di Amerika Serikat dan sulit untuk ditangani karena radioaktivitasnya. Akibatnya, penulis tidak secara rutin menggunakan tes ini di Fakultas Kedokteran Universitas Utah karena nilai diagnostiknya terbatas ketika tingkat hematokrit jelas abnormal. Penggunaan tes ini sering terbatas dalam praktik klinis karena ketersediaan; Namun, beberapa dokter merasa sangat kuat tentang hal itu, terutama pada pasien dengan kadar hemoglobin batas. Kadang-kadang dapat mengidentifikasi pasien dengan massa sel darah tinggi yang hematokritnya normal karena peningkatan volume plasma dan juga dapat mengidentifikasi pasien yang hematokritnya hanya meningkat karena berkurangnya volume plasma.
  • Polisitemia sekunder harus dibedakan menjadi penyebab yang sesuai dan tidak tepat. Seperti disebutkan di atas, peningkatan level Epo dengan ABG hipoksik menunjukkan polisitemia sekunder yang sesuai, sedangkan peningkatan level Epo tanpa hipoksia menunjukkan polisitemia sekunder yang tidak sesuai. Menentukan penyebab polisitemia yang tepat dapat dilanjutkan menggunakan riwayat, meskipun pengujian khusus seperti kurva p50 dapat digunakan untuk mengidentifikasi hemoglobin afinitas tinggi karena cacat struktural hemoglobin atau defisiensi enzim. Elektroforesis hemoglobin tidak cukup untuk mengidentifikasi defek struktural hemoglobin karena beberapa mutan hemoglobin terlewatkan. Penyebab polisitemia sekunder yang tidak tepat dapat disortir menggunakan pencitraan yang bijaksana dan tes endokrin khusus.
  • Dari polycythemia primer, PFCP harus dibedakan dari polycythemia vera. Kedua diagnosis ini berbeda dalam klonalitas dan respons in vitro dari progenitor eritroid darah perifer terhadap erythropoietin. Pengujian klonalitas bergantung pada polimorfisme berdasarkan inaktivasi kromosom X dan karenanya hanya dapat dilakukan pada wanita. Polycythemia vera adalah klonal; PFCP tidak. Respon koloni eritroid endogen terhadap Epo juga membedakan polycythemia vera dari PFCP. Polycythemia vera ditandai oleh independensi pertumbuhan dari erythropoietin. Sebaliknya, PFCP tidak tumbuh secara independen dari erythropoietin, meskipun hiperresponsif. Tes koloni eritroid endogen tidak tersedia secara rutin dan hanya dapat dilakukan di laboratorium khusus. Penulis sering menggunakannya di laboratorium kami dalam kasus-kasus sulit.

Pemeriksaan Pencitraan

  • CT scan atau ultrasonografi perut dapat digunakan untuk menilai ukuran limpa yang sering membesar di polycythemia vera.
  • Patologi ginjal, hemangioblastoma serebelar, dan pheochromocytomas yang dapat menyebabkan polisitemia sekunder juga dapat dideteksi.

Temuan histologis

  • Sumsum tulang dan aspirasi pada polisitemia vera cenderung hiperseluler.
  • Beberapa bukti myelofibrosis juga dapat ditemukan.
  • Pada fase kebanyakan, apusan darah menunjukkan eritrosit normal, neutrofilia variabel dengan myelocytes, metamyelocytes, dan berbagai tingkat ketidakdewasaan, basofilia, dan peningkatan trombosit.
  • Pada fase yang dihabiskan, apusan darah menunjukkan sel-sel tetesan air mata yang melimpah, leukositosis (atau leukopenia), dan trombositosis (atau trombositopenia).
  • Dalam revisi 2016 untuk klasifikasi neoplasma myeloid dan leukemia akut, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengakui kegunaan morfologi sumsum tulang “sebagai kriteria yang dapat direproduksi untuk diagnosis” polycythemia vera.

Staging

  • Karena banyak praktisi tidak memiliki akses ke pengujian klonalitas khusus atau tes koloni eritroid, banyak kriteria untuk diagnosis polycythemia vera tidak memerlukannya, walaupun mereka diperhitungkan. Belum ada konsensus yang dicapai mengenai kriteria diagnostik.
  • Kriteria Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk diagnosis polycythemia vera memerlukan 2 komponen: eliminasi yang wajar dari polycythemia sekunder dan sekunder dan konfirmasi polycythemia vera. Namun, penemuan mutasi JAK2V617F telah membuat kriteria ini tidak cukup. Serangkaian kriteria revisi yang diusulkan baru-baru ini diterbitkan.
  • Diagnosis membutuhkan adanya kriteria mayor dan satu kriteria minor atau ada kriteria mayor pertama bersama dengan 2 kriteria minor.

Kriteria utama

  • Tingkat hemoglobin lebih dari 18,5 g / dL pada pria, lebih dari 16,5 g / dL pada wanita, atau bukti lain peningkatan volume sel darah merah (kadar hemoglobin atau hematokrit> persentil ke-99 dari rentang referensi metode khusus untuk usia, jenis kelamin, ketinggian tempat tinggal; tingkat hemoglobin> 17 g / dL pada pria,> 15 g / dL pada wanita [jika dikaitkan dengan peningkatan minimal 2 g / dL yang didokumentasikan dan dipertahankan dari nilai dasar individu yang tidak dapat dikaitkan dengan koreksi defisiensi besi] , atau peningkatan massa sel darah merah> 25% di atas nilai normal rata-rata).
  • Kehadiran JAK2V617F atau mutasi yang serupa secara fungsional lainnya seperti JAK2 exon 12 mutasi

Kriteria minor

  • Biopsi sumsum tulang menunjukkan hypercellularity untuk usia, dengan pertumbuhan trilineage (panmyelosis) dengan proliferasi eritroid, granulocytic, dan megakaryocytic yang menonjol (tidak divalidasi dalam studi prospektif)
  • Tingkat erythropoietin serum di bawah kisaran referensi untuk normal
  • Pembentukan koloni eritroid endogen secara in vitro
  • Kelompok lain telah mengusulkan dan sedang mempersiapkan kriteria diagnostik potensial lainnya. Kritik terhadap kriteria revisi WHO 2008 yang baru berkisar pada variabilitas interobserver yang substansial dalam mendiagnosis polycythemia vera oleh histologi sumsum tulang dan kesulitan praktisi komunitas untuk menguji koloni eritroid endogen.

Prognosa

  • Perjalanan polycythemia vera mungkin mengikuti atau tidak mengikuti dua fase. Fase kebanyakan biasanya terjadi terlebih dahulu dan ditandai oleh hiperproliferasi komponen seluler. Manifestasi prinsip selama fase ini adalah trombosis dan perdarahan. Akibatnya, pengobatan ditujukan untuk memperbaiki gejala. Fase plethorik dapat berlangsung selama beberapa tahun hingga sebanyak 20. Setelah fase plethorik, fase yang dihabiskan ditandai dengan anemia progresif, fibrosis, dan splenomegali. Apusan ini menunjukkan anemia, trombositosis (atau trombositopenia), dan leukositosis (atau leukopenia / neutropenia). Berbeda dengan fase kebanyakan, pasien dalam fase yang dihabiskan sering tergantung transfusi.
  • Studi yang disebutkan sebelumnya oleh Szuber dkk menemukan kejadian perkembangan fibrotik pada polycythemia vera lebih tinggi pada pasien berusia 40 tahun atau lebih muda (22%) dibandingkan pada pasien yang lebih tua, sebuah fenomena yang dikaitkan para peneliti dengan periode bertahan hidup yang lebih lama pada kelompok yang lebih muda.
  • Pasien berisiko untuk transformasi leukemia sepanjang seluruh perjalanan penyakit meskipun tingkatnya lebih tinggi selama fase yang dihabiskan. Insiden leukemia ditemukan oleh Kelompok Studi Polycythemia Vera (PVSG) dipengaruhi oleh cara pengobatan.  Pengobatan dengan phlebotomy saja, Phosphorus-32 (P32), dan chlorambucil menghasilkan insiden leukemia masing-masing 1,5%, 10%, dan 13%. Penelitian oleh Szuber dkk menentukan bahwa selama masa tindak lanjut rata-rata 11,3 tahun, 4% pasien berusia 40 tahun atau lebih muda dengan polycythemia vera menjalani transformasi leukemia yang terdokumentasi.
  • Kecuali untuk transformasi leukemia yang potensial, polycythemia vera yang dirawat dengan tepat sesuai dengan kehidupan normal. Tanpa pengobatan, 50% pasien meninggal dalam waktu 18 bulan setelah didiagnosis, biasanya karena kejadian trombotik. Kelangsungan hidup dengan pengobatan tergantung pada modalitas. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 13,9 tahun untuk proses mengeluarkan darah saja, 11,8 tahun untuk P32, dan 8,9 tahun untuk chlorambucil.
  • Dalam studi oleh Szuber et al, para peneliti menemukan periode rata-rata bertahan hidup untuk pasien polycythemia vera berusia 40 tahun atau lebih muda menjadi 37 tahun, dibandingkan dengan 22 tahun untuk pasien berusia 41-60 tahun, dan 10 tahun untuk pasien berusia di atas 60 tahun. tahun.
  • Sebuah studi Eropa, oleh Marchioli dan rekannya, berusaha untuk lebih menentukan prognosis penyakit ini;  1.638 pasien secara prospektif diikuti dalam upaya untuk menggambarkan riwayat klinis polisitemia vera. Keterbatasan utama penelitian ini adalah tindak lanjut rata-rata 2,7 tahun. Angka kematian keseluruhan adalah 3,7 kematian per 100 orang per tahun. Ini terutama disebabkan oleh tingkat kematian kardiovaskular yang moderat (1,7 kematian per 100 orang per tahun) dan tingkat kematian yang tinggi dari penyebab nonkardiovaskular (1,8 kematian per 100 orang per tahun), terutama transformasi hematologi. Kematian kardiovaskular menyumbang 45% dari semua kematian. Transformasi hematologis (13% dari semua kematian) dan tumor padat (19,5%) juga merupakan penyebab kematian yang signifikan.
  • Seperti yang sebelumnya terlihat dalam penelitian lain, usia yang lebih tua dari 65 tahun dan riwayat trombosis sebelumnya juga secara signifikan terkait dengan risiko kematian. Tingkat kumulatif kejadian kardiovaskular adalah 5,5 per 100 orang per tahun. Tingkat keganasan kombinasi, transformasi hematologi, dan keganasan terkait non-polisitemia adalah 3, 1,3, dan 1,7 per 100 orang per tahun, masing-masing.

Kriteria Mayor

  • Nilai hemoglobin lebih dari 18,5 g / dL pada pria, lebih dari 16,5 g / dL pada wanita, atau bukti lain peningkatan volume sel darah merah (kadar hemoglobin atau hematokrit> persentil ke-99 dari rentang referensi metode khusus untuk usia, jenis kelamin, ketinggian tempat tinggal; tingkat hemoglobin> 17 g / dL pada pria,> 15 g / dL pada wanita [jika dikaitkan dengan peningkatan minimal 2 g / dL yang didokumentasikan dan dipertahankan dari nilai dasar individu yang tidak dapat dikaitkan dengan koreksi defisiensi besi] , atau peningkatan massa sel darah merah> 25% di atas nilai normal rata-rata).
  • Adanya JAK2V617F atau mutasi yang serupa secara fungsional lainnya seperti JAK2 exon 12 mutasi

Kriteria minor

  • Biopsi sumsum tulang menunjukkan hypercellularity untuk usia, dengan pertumbuhan trilineage (panmyelosis) dengan proliferasi eritroid, granulocytic, dan megakaryocytic yang menonjol (tidak divalidasi dalam studi prospektif)
  • Tingkat erythropoietin serum di bawah kisaran referensi untuk normal
  • Pembentukan koloni eritroid endogen secara in vitro
  • Kelompok lain telah mengusulkan dan sedang mempersiapkan kriteria diagnostik potensial lainnya. Kritik terhadap kriteria revisi WHO 2008 yang baru berkisar pada variabilitas interobserver yang substansial dalam mendiagnosis polycythemia vera oleh histologi sumsum tulang dan kesulitan praktisi komunitas untuk menguji koloni eritroid endogen.

Patofisiologi

  • Kemandirian klonalitas dan eritropoietin (Epo) adalah dua aspek kunci dari biologi polisitemia. Populasi klon tunggal eritrosit, granulosit, trombosit, dan sel-sel B klonal variabel muncul ketika sel punca hematopoietik memperoleh keuntungan proliferasi dibandingkan sel punca lainnya. Limfosit T dan sel-sel pembunuh alami tetap poliklonal dalam polisitemia vera; ini terkait dengan umur panjang mereka. Klonalitas saat ini hanya dapat diuji pada wanita menggunakan polimorfisme kromosom X yang memanfaatkan inaktivasi kromosom X.
  • Independensi Epo adalah kemampuan sel-sel induk polycythemia vera hematopoietik untuk menumbuhkan koloni eritroid tanpa Epo. Meskipun koloni tidak memerlukan erythropoietin, mereka tetap responsif terhadapnya, dan reseptor erythropoietin (EpoR) normal, tanpa cacat dalam fungsi atau kuantitasnya. Eksperimen yang menggunakan antibodi untuk menetralkan Epo atau memblokir EpoR tidak menghapuskan pembentukan koloni eritroid Epo-independen.
  • Pemahaman tentang mekanisme molekuler yang mendasari polycythemia vera telah sangat ditingkatkan selama dekade terakhir. Pemindaian lebar genom yang membandingkan klonal polycythemia vera dan sel-sel non klonal dari individu yang sama mengungkapkan hilangnya heterozigositas (LOH) dalam kromosom 9p. Ini ditemukan pada sekitar 30% pasien dengan polycythemia vera. Ini bukan penghapusan kromosom klasik tetapi lebih merupakan duplikasi sebagian kromosom dan hilangnya daerah induk yang sesuai. Proses ini disebut disomy uniparental.
  • Wilayah 9p berisi gen yang mengkodekan tirosin kinase JAK2. Keluarga kinase JAK sangat penting dalam pensinyalan reseptor sitokin dan mentransmisikan sinyal pengaktif di jalur pensinyalan Epo-EpoR. Penghambatan JAK2 telah terbukti menghilangkan independensi Epo progenitor eritroid. Selanjutnya, pengamatan ini diikuti oleh identifikasi hilangnya fungsi somatik dalam domain JAK2 auto-penghambatan, yang pada dasarnya menghasilkan mutasi fungsi yang mempengaruhi kinase. Ini terjadi ketika mutasi titik pada ekson 14 mengarah ke mutasi valin ke fenilalanin pada kodon 617 dari gen JAK2.
  • Mutasi JAK2V617F mengarah pada fosforilasi konstitutif, sehingga aktivitas konstitutif dan perekrutan STAT, yang memberikan keuntungan proliferasi yang terlihat pada polycythemia vera. Proses ini terjadi tanpa adanya Epo dan menjelaskan baik Epo independensi dan Epo hipersensitivitas koloni polycythemia vera. Model tikus dari mutasi ini menghasilkan fenotip klinis yang konsisten dengan polisitemia vera. Data-data ini dengan cepat dikonfirmasi oleh beberapa kelompok; masing-masing melaporkan bahwa lebih dari 90% pasien dengan polycythemia vera membawa mutasi JAK2V617F. [3] Namun, data yang kuat sangat mendukung bahwa mutasi ini bukan mutasi yang memicu penyakit. [5] Alih-alih, mutasi atau mutasi yang belum teridentifikasi sebelumnya menjadi predisposisi untuk memperoleh polycythemia vera. Pasien dengan mutasi JAK2V617F cenderung memiliki fenotipe klinis thrombocythemia esensial. Beban alel kuantitatif (rasio mutan ke ekspresi tipe liar) dari JAK2V617F juga memiliki dampak klinis. Data dari Vannucchi et al mengungkapkan bahwa tingkat kuantitatif yang lebih tinggi dari alel JAK2V617F berkorelasi dengan nilai hematokrit yang lebih tinggi. [6] Kadar leukosit dan dehidrogenase laktat berkorelasi positif dengan tingkat mutasi. Level JAK2V617F tertinggi pada diagnosa memprediksi pasien lebih mungkin mengalami splenomegali, mengembangkan pruritus, atau akhirnya membutuhkan kemoterapi.
  • Juga, tingkat penyajian trombosis utama berkorelasi positif dengan nilai mutasi yang lebih tinggi. Faktanya, analisis multivariat yang mencakup usia, leukositosis, hematokrit, jumlah trombosit, dan terapi menunjukkan bahwa rasio tipe liar JAK2V617F / JAK2 merupakan faktor risiko independen untuk kejadian vaskular besar. Ini juga divalidasi oleh Silver et al, menunjukkan beban alel JAK2V617F yang lebih besar berkorelasi dengan jumlah sel putih yang lebih tinggi, splenomegali, dan penyakit tromboemboli.  Mereka juga menyarankan frekuensi myelofibrosis yang lebih tinggi.
  • Carobbio dkk menunjukkan bahwa beban alelik JAK2V617F pada trombositemia esensial esensial dan polycythemia vera JAK2V617F adalah satu-satunya faktor risiko yang berkorelasi dengan peningkatan kejadian vaskular 5 tahun setelah diagnosis.
  • Sebuah studi oleh Szuber dkk menunjukkan bahwa pasien berusia 40 tahun atau lebih muda dengan polycythemia vera lebih mungkin dibandingkan pasien yang lebih tua dengan penyakit ini untuk menunjukkan kariotipe yang normal.

1557032467733.jpgPenanganan

Perawatan medis

  • Pengobatan polycythemia vera (PV) tergantung pada apakah penyakit ini dalam fase kebanyakan atau fase yang dihabiskan.
  • Pada fase kebanyakan, tujuan pengobatan adalah mengendalikan episode trombotik dengan menahan proliferasi monoklonal alih-alih mengembalikan pertumbuhan poliklonal dan pematangan sel. Interferon alfa adalah pengecualian; beberapa laporan kasus telah melaporkan pemulihan poliklonalitas.
  • Pada fase kebanyakan, polisitemia vera diobati pertama kali dengan melakukan proses mengeluarkan darah sampai hematokrit terkendali. Sebagian besar pasien dapat mentolerir pembuangan 450-500 mL darah setiap 2-4 hari. Karena lebih banyak darah dikeluarkan dan pasien menjadi kekurangan zat besi, hematokrit menjadi lebih mudah untuk dikendalikan, dan jadwal flebotomi harus disesuaikan. Meskipun proses mengeluarkan darah efektif untuk mengendalikan eritrositosis, ini tidak mempengaruhi variabel leukositosis, trombositosis, atau kejadian tromboemboli yang ditemukan di polycythemia vera.
  • Selama bertahun-tahun, terapi andalan polycythemia vera adalah phlebotomy dengan tingkat hematokrit tujuan kurang dari 45% pada pria dan kurang dari 42% pada wanita. Rekomendasi ini didasarkan pada data retrospektif yang sekarang berusia hampir 30 tahun dan, penulis percaya, berpotensi tidak akurat. Baru-baru ini, DiNisio dan rekannya mempublikasikan data pada pasien dengan polycythemia vera yang menunjukkan bahwa perbedaan hematokrit dalam kisaran 40-55% tidak terkait dengan risiko trombosis atau mortalitas.
  • Landolfi et al melakukan tinjauan retrospektif yang luas dari 1638 pasien PV yang dipelajari sebagai bagian dari studi kolaborasi Eropa pada aspirin dosis rendah di polycythemia (ECLAP).  Dalam percobaan ini, tidak ada korelasi yang diamati antara hematokrit dan risiko trombosis.
  • Keterbatasan penelitian ini termasuk sifat retrospektif dan tindak lanjut yang relatif singkat (2,8 y median). Oleh karena itu, penulis artikel Referensi Medscape ini percaya bahwa tujuan hematokrit sebenarnya dalam polycythemia vera tidak jelas (jika ada sama sekali). Masalah ini masih harus diselesaikan secara prospektif. Meskipun proses mengeluarkan darah masih direkomendasikan oleh banyak ahli, ini jelas merupakan masalah yang kontroversial.
  • Pada kebanyakan pasien, aspirin dosis rendah mulai mengurangi risiko kejadian tromboemboli, dan proses mengeluarkan darah dilanjutkan jika diperlukan untuk mengendalikan hematokrit. Rekomendasi ini didasarkan pada hasil studi ECLAP, di mana pasien dengan polycythemia vera dan tidak ada indikasi yang jelas untuk aspirin secara acak ditugaskan untuk menerima aspirin 100 mg / hari atau tanpa aspirin.
  • Penelitian ini menunjukkan risiko kematian kardiovaskular yang minor tetapi signifikan secara statistik, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, emboli paru, dan trombosis vena mayor dengan terapi aspirin. Juga, aspirin dosis rendah tidak secara signifikan meningkatkan tingkat perdarahan.
  • Tinjauan retrospektif dari data ECLAP mengkonfirmasi usia yang lebih tua dan trombosis sebelumnya sebagai faktor risiko untuk kejadian trombotik.
  • Meskipun tidak ada korelasi yang ditunjukkan antara risiko trombosis dan hematokrit, yang ditunjukkan adalah bahwa jumlah WBC lebih dari 15.000 / μL, bila dibandingkan dengan WBC <10.000 / μL, merupakan faktor risiko independen untuk trombosis utama, primer dimanifestasikan sebagai peningkatan risiko infark miokard.
  • Stratifikasi risiko penting dalam memutuskan apakah terapi cytoreductive kemoterapi diindikasikan atau tidak.
  • Sebagian besar setuju bahwa risiko tinggi untuk trombosis hadir ketika pasien berusia lebih dari 70 tahun dan / atau memiliki riwayat trombosis sebelumnya. Perhatikan bahwa usianya berbeda dengan stratifikasi risiko trombositemia esensial.
  • Jumlah trombosit lebih dari 1,5 juta / μL merupakan faktor risiko untuk perdarahan dan sering dianggap sebagai indikasi risiko tinggi yang mendukung cytoreduksi kemoterapi. Faktor risiko jantung tradisional yang tidak terkontrol, terutama merokok, dianggap oleh sebagian besar untuk menempatkan pasien dalam kategori risiko tinggi. Namun, ketika faktor-faktor ini dikendalikan dengan baik, terapi untuk risiko tinggi mungkin tidak dapat dibenarkan. Apakah agen tambahan harus diberikan tergantung pada risiko trombotik pasien. Keputusan tersebut merupakan tradeoff antara pengurangan kejadian trombotik dan peningkatan insiden keganasan. Para peneliti Polycythemia Vera Study Group (PVSG) awal membandingkan flebotomi, flebotomi dengan 32 P, dan flebotomi dengan chlorambucil. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 13 tahun, 11 tahun, dan 9 tahun, masing-masing. Insiden trombosis adalah 23% pada kelompok phlebotomy-only versus 16% pada kelompok P-and-phlebotomy.
  • Tingkat leukemia myeloid akut adalah 1,5%, 10%, dan 13% untuk flebotomi, flebotomi dengan 32 P, dan flebotomi dengan chlorambucil, masing-masing. Karena peningkatan tingkat leukemia mieloid akut pada polisitemia vera yang diobati dengan klorambucil, obat ini tidak lagi digunakan untuk myelosupresi. Tingkat GI dan kanker kulit juga meningkat 4%, 9%, dan 12% ketika pasien dirawat dengan flebotomi, flebotomi dengan 32 P, dan flebotomi dengan chlorambucil, masing-masing. Jelas, myelosupresi mengurangi kejadian peristiwa trombotik tetapi meningkatkan risiko keganasan.
  • Karena hasil ini, percobaan efikasi fase II dilakukan dengan menggunakan hidroksiurea dan bukan klorambucil atau 32 P untuk melihat apakah agen leukemogenik yang lebih sedikit dapat mengendalikan trombosis. Dalam percobaan itu, 51 pasien dengan polycythemia vera diberi hidroksiurea 30 mg / kg / hari selama 1 minggu kemudian 15 mg / kg / hari dengan tujuan untuk mempertahankan jumlah trombosit <600.000 / cm3 dan hematokrit <50% dengan minimal proses mengeluarkan darah. Insiden trombosis dalam 2 tahun pertama pengobatan (ketika sebagian besar trombosis terjadi) adalah 9%, secara signifikan lebih rendah dari kontrol historis 23% untuk proses mengeluarkan darah saja dalam uji coba PVSG. Pada median tindak lanjut 8,6 tahun, kejadian leukemia myeloid akut adalah 6% untuk hidroksiurea dibandingkan dengan 1,5% hanya untuk proses mengeluarkan darah saja. Pada saat analisis, perbedaan ini tidak signifikan secara statistik tetapi penambahan kemudian 2 kasus myelodysplasia di lengan hidroksiurea meningkatkan kejadian menjadi signifikan 8%.
  • Karena secara teoritis kemungkinan risiko leukemogenik dari hidroksiurea, anagrelide telah digunakan untuk mengontrol jumlah trombosit yang meningkat dengan tujuan untuk mengurangi kejadian trombotik. Dalam uji coba PT1 di Inggris, pasien dengan trombositemia esensial secara acak ditugaskan untuk menerima hidroksiurea atau anagrelide. Studi ini menunjukkan peningkatan risiko trombosis dengan anagrelide. Implikasi untuk polycythemia vera tidak jelas, tetapi pengurangan jumlah trombosit tidak mempengaruhi tingkat trombosis pada trombositopenia esensial; hasil yang serupa diharapkan pada polycythemia vera.
  • Interferon telah digunakan untuk penyakit mieloproliferatif dengan kemanjuran di masa lalu, tetapi toksisitas / toleransi selalu membatasi penggunaannya pada pasien. Namun, dalam penelitian fase II baru-baru ini oleh Kiladjian et al, interferon pegilasi alfa-2a (Pegasys) diberikan kepada 40 pasien dengan polycythemia vera (tindak lanjut rata-rata, 31,4 bulan). [25] Respons hematologis lengkap dicapai pada 94,6%, dengan 7 pasien mencapai respons molekuler lengkap JAK2V617F yang tahan lama. Sebagian besar pasien dapat mentoleransi interferon dengan baik, dan tidak ada kejadian vaskular yang dicatat. Toleransi yang dapat diterima, kemanjuran dan risiko leukemogenik yang sangat rendah dapat membuat terapi interferon alfa lini pertama di masa depan.
  • Berdasarkan data di atas, dalam praktik klinis penulis, terapi cytoreductive kemoterapi digunakan pada semua pasien yang berisiko tinggi. Umumnya, obat pilihan adalah hidroksiurea. Penulis berusaha untuk titrasi obat untuk mencapai normalisasi jumlah WBC. Ini didasarkan pada data yang disebutkan di atas. Para penulis jujur ​​dengan pasien bahwa perawatan ini didasarkan pada data retrospektif yang masih perlu dibuktikan secara prospektif. Para penulis juga memantau tingkat hematokrit, dan meskipun proses mengeluarkan darah dilakukan untuk gejala atau nilai yang sangat tinggi, penulis tidak merasa bahwa mencapai sepenuhnya tujuan 45% pada pria dan 42% pada wanita diperlukan.
  • Pasien yang berisiko rendah umumnya tidak memerlukan terapi cytoreductive kemoterapi. Namun, kekhawatiran peningkatan risiko trombosis (terutama infark miokard) karena leukositosis mempertanyakan apakah pasien berisiko rendah dengan jumlah WBC lebih dari 15.000 / uL harus menerima terapi sitoreduktif. Pertanyaan ini masih harus ditangani secara prospektif; Saat ini, terapi cytoreductive dalam situasi ini tidak dapat direkomendasikan dengan tegas.
  • Seperti yang dinyatakan di atas, penulis percaya bahwa rekomendasi saat ini untuk melakukan flebotomisasi terhadap hematokrit tujuan sebesar 45% pada pria dan 42% pada wanita mungkin tidak akurat. Jelas, pasien dengan hiperviskositas simptomatik harus menerima proses mengeluarkan darah yang cukup untuk meringankan gejala mereka. Para penulis juga mempertimbangkan proses mengeluarkan darah pada pasien dengan hematokrit yang sangat tinggi (> 55%), tetapi tidak merasa terikat oleh pedoman saat ini, berdasarkan data di atas.
  • Semua pasien menerima aspirin dosis rendah, biasanya 81 mg, kecuali ada kontraindikasi.
  • Karena lebih banyak data klinis dikumpulkan pada pegylated interferon alfa-2a (Pegasys), beberapa merekomendasikan penggunaannya sebagai agen lini pertama yang potensial untuk cytoreduction; Namun, sebuah studi prospektif acak yang direncanakan dari Pegasys versus Hydrea harus menyelesaikan masalah terapi lini pertama polycythemia vera yang optimal.

1557032467733.jpgPenanganan khusus

  • P32 adalah pilihan yang masuk akal pada pasien yang tidak dapat diandalkan atau yang memiliki masa hidup terbatas karena kenyamanan satu injeksi yang menghasilkan kontrol jangka panjang. Kelemahan utama adalah peningkatan risiko keganasan.
  • Pada wanita hamil, interferon dapat digunakan untuk mengobati polisitemia vera. Mekanismenya tidak jelas, efek sampingnya moderat dan sering parah, dan obatnya mahal. Namun, ini bukan teratogenik, dapat mengontrol gejala secara wajar, dan ada laporan kasus yang jarang dari pemulihan poliklonalitas. Interferon juga merupakan pertimbangan yang masuk akal pada pasien muda karena kemungkinan kekhawatiran leukemogenisitas hidroksiurea. Data terbaru menunjukkan bahwa interferon-alfa-2a pegilasi (Pegasys) cenderung sama (dan mungkin lebih) efektif. Dosis sekali seminggu yang kemungkinan meningkatkan kepatuhan. Beberapa menyarankan bahwa itu juga dapat ditoleransi lebih baik daripada interferon standar.
  • Erythromelalgia merespons aspirin dosis rendah atau pengurangan jumlah trombosit menjadi normal dengan agen myelosupresif dosis rendah.
  • Pruritus dapat melumpuhkan dan mengubah hidup di polycythemia vera. Suhu air yang tinggi menggosok kulit yang giat adalah faktor-faktor yang menyebabkan gatal. Mandi dengan air dingin dan menepuk-nepuk kulit hingga kering dapat memberikan gejala yang meringankan. Juga, mandi pati (setengah kotak Starch starch dalam bak air) bisa efektif. Pilihan pengobatan farmakologis termasuk antihistamin (mis., Siproheptadin 4 mg per oral 3 kali sehari), penghambat reseptor histamin 2 (H2) (mis., Simetidin 300 mg oral 4 kali sehari), fotokimia, danazol, dan interferon alfa. Inhibitor reuptake serotonin (mis., Paroxetine 20 mg per oral per hari atau fluoxetine 10 mg per oral per hari) juga dapat digunakan. Dalam kasus refraktori yang parah, myelosuppression mungkin diperlukan.
  • Pasien dengan hiperurisemia simptomatik (asam urat, batu ginjal urat) menerima allopurinol. Para penulis juga memperoleh kadar asam urat dan mengobati hiperurisemia asimptomatik jika kadar ini meningkat secara signifikan.

Penanganan Bedah

  • Polycythemia vera tidak dirawat dengan pembedahan, kecuali pada fase yang dihabiskan ketika splenectomy dapat dilakukan untuk meringankan gejala yang berhubungan dengan efek massa dan pancytopenia.
  • Pasien yang menjalani operasi memiliki risiko trombosis pasca operasi yang sangat tinggi.

Konsultasi

  • Semua pasien yang diduga menderita polisitemia vera harus dirujuk ke ahli hematologi.
    Diet
  • Bir dengan penstabil busa kobalt harus dihindari. Jika tidak, diet normal dan sehat dianjurkan.

Aktivitas

  • Pasien dengan polycythemia vera dapat memiliki kehidupan aktif yang normal.

1557032467733.jpgTerapi medikamentosa

Terapi cytoreductive kemoterapi digunakan pada semua pasien yang berisiko tinggi tetapi tidak pada mereka yang berisiko rendah. Semua pasien menerima aspirin dosis rendah.

  • Pengubah respons biologis (Biologic response modifiers) Pengubah respons biologis menimbulkan efek antiproliferatif, antivirus, dan imunomodulasi. Mereka menghambat pertumbuhan sel dan mengubah diferensiasi sel.
    • Interferon alfa-2a, rekombinan (Pegasys) Protein diproduksi sebagai respons terhadap infeksi virus dan rangsangan inflamasi lainnya. Mekanisme pastinya tidak diketahui, tetapi diyakini memberikan efek antiproliferatif. Diproduksi oleh teknik DNA rekombinan dalam E coli. Mengontrol eritrositosis dan mengurangi ukuran limpa. Tidak seperti hidroksiurea atau anagrelide, dapat juga memperbaiki pruritus yang keras yang sering ditemukan di polycythemia vera. Laporan kasus sporadis telah mencatat remisi sitogenetik, menunjukkan kemungkinan efek biologis.

Agen antiplatelet Obat ini mencegah pembentukan polisitemia terkait trombi.

  • Aspirin (Anacin, Ascriptin, Bayer) Aset asetat trombosit siklooksigenase yang ireversibel, menghasilkan penurunan tromboksan A2, prostaglandin yang bertanggung jawab atas perubahan bentuk trombosit, pelepasan granula, dan agregasi. Diresepkan untuk sebagian besar pasien dengan polycythemia vera.
  • Anagrelide (Agrylin)  Menghambat maturasi megakaryocyte mitosis. Tidak seperti hydroxyurea, selektif menghambat proliferasi trombosit. Pada polisitemia, vera hanya digunakan untuk mengontrol jumlah trombosit, tetapi menunjukkan sedikit penurunan rata-rata hemoglobin dan hematokrit sementara jumlah sel putih dipertahankan. Menghambat nukleotida fosfodiesterase siklik dan pelepasan asam arakidonat dari fosfolipase, mungkin dengan menghambat fosfolipase A2. Dapat digunakan sebagai tambahan untuk hidroksiurea terutama untuk mengontrol trombositosis pada polisitemia vera.

Agen antineoplastik Obat ini digunakan di luar label untuk polisitemia, tetapi dosis pediatrik diekstrapolasi dari rejimen pengobatan pediatrik, termasuk leukemia dan sindrom myelodysplastic.

  • Hydroxyurea (Droxia, Hydrea) Zat fase S nonalkylating, myelosupresif. Menghambat ribonukleotida reduktase, enzim yang mengubah ribonukleotida menjadi deoksinukleotida, sehingga menipiskan deoksinukleotida dan menghambat sintesis DNA. Proliferasi sel pada akhirnya dihambat, dan leukosit, eritrosit, dan trombosit menurun. Mekanisme aksi mungkin berbeda dari yang diberikan oleh hidroksiurea dalam pengobatan penyakit sel sabit. Kesalahpahaman adalah bahwa hidroksiurea bersifat leukemogenik. Tidak ada penelitian yang secara meyakinkan menunjukkan bahwa hidroksiurea lebih leukemogenik daripada baseline pada penyakit mieloproliferatif.

Referensi

  • Zivot A, Lipton JM, Narla A, Blanc L. Erythropoiesis: insights into pathophysiology and treatments in 2017. Mol Med. 2018 Mar 23. 24 (1):11.

  • Kralovics R, Guan Y, Prchal JT. Acquired uniparental disomy of chromosome 9p is a frequent stem cell defect in polycythemia vera. Exp Hematol. 2002 Mar. 30(3):229-36
  • Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005 Mar 19-25. 365(9464):1054-61.
  • Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005 Apr 28. 352(17):1779-90. [Medline].
  • Nussenzveig RH, Swierczek SI, Jelinek J, et al. Polycythemia vera is not initiated by JAK2V617F mutation. Exp Hematol. 2007 Jan. 35(1):32-8.
  • Vannucchi AM, Antoniolim E, Guglielmelli P, et al. Plenary session. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood. 2006. 108.
  • Silver RT. Interferon alfa: effects of long-term treatment for polycythemia vera. Semin Hematol. 1997 Jan. 34(1):40-50.
  • Silver RT. Recombinant interferon-alpha for treatment of polycythaemia vera. Lancet. 1988 Aug 13. 2(8607):403
  • Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E, et al. JAK2V617F allele burden and thrombosis: a direct comparison in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol. 2009 Sep. 37(9):1016-21.

 

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s