Penanganan Terkini Rett Syndrome

1516841522524.jpgPenanganan Terkini Rett Syndrome

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara, Sandiaz

Rett syndrome (RS) adalah kelainan perkembangan saraf yang terjadi hampir secara eksklusif pada wanita dan memiliki perjalanan yang biasanya degeneratif. Hal ini terkait dengan berbagai mutasi pada gen MECP2, yang mengkode protein pengikat metil-CpG-2 (MECP2). Penelitian terbaru menunjukkan bahwa MECP2 diekspresikan dalam neuron dan sel glial dan bahwa suatu hari kelak akan mungkin untuk merubah manifestasi gangguan bahkan setelah kelahiran ketika gejala perilaku terjadi.

Rett syndrome (RS) adalah gangguan perkembangan saraf yang pertama kali dilaporkan pada tahun 1966 oleh Andreas Rett, seorang ahli saraf pediatrik Austria. Ini terjadi hampir secara eksklusif pada wanita dan memiliki perjalanan degeneratif. Sebelum ditemukannya RS, insiden dianggap sebagai kelainan neurologis lainnya. Mutasi spesifik pada gen yang terkait dengan RS (metil-CpG mengikat protein-2 [MECP2]) diidentifikasi pada akhir tahun 1999.

Awalnya, pasien RS memiliki perkembangan yang tampaknya sehat. Namun, dalam retrospeksi, dapat dilihat bahwa anak perempuan sering dilaporkan bersikap tenang saat bayi, dengan nada rendah dan pertumbuhan yang lambat. Fitur klinis awal adalah perlambatan pertumbuhan kepala yang dimulai ketika individu berusia 2-4 bulan. Periode stagnasi perkembangan diikuti oleh periode regresi.

Pria dengan RS juga menunjukkan spektrum gejala, mulai dari ensefalopati kongenital berat, distonia, apraxia, dan retardasi hingga penyakit kejiwaan dengan kecacatan intelektual ringan. Individu yang terkena dampak kurang parah dapat mentolerir atau bahkan lebih suka kontak interpersonal, menunjukkan kasih sayang kepada orang lain, dan menderita ketidakmampuan belajar dan fragmentasi ucapan yang berhubungan dengan ketidakteraturan bernapas.

RS dapat dibedakan menjadi 2 jenis, klasik dan varian (atipikal). Setidaknya 200 mutasi berbeda telah ditemukan terkait dengan penyakit ini, termasuk missense dan memotong mutasi. Polimorfisme BDNF yang umum dapat memodifikasi keparahan penyakit di RS,  dan keparahan fenotip bervariasi tergantung pada jenis dan lokasi mutasi MECP2.  Polimorfisme fungsional BDNF  dapat melindungi dari serangan awal.

Fase regresi pada individu dengan RS dapat terjadi secara akut selama beberapa hari atau, lebih berbahaya, berbulan-bulan. Regresi ditandai dengan hilangnya keterampilan tangan yang disengaja dan bahasa lisan dan pengembangan stereotip tangan dan gaya berjalan kiprah.

Masalah lain termasuk nafas terhenti sesaat dan apnea selama terjaga dengan pernapasan normal saat tidur, epilepsi, disfungsi oral-motorik dengan masalah motilitas usus (misalnya, konstipasi atau refluks gastroesofageal [GER]), skoliosis, disfungsi otonom (dingin, ekstremitas biru), dan kegagalan pertumbuhan somatik. Selama periode regresi, individu dengan RS menunjukkan episode teriakan, gangguan tidur, dan interaksi sosial yang buruk.

Setelah periode regresi, orang-orang dengan RS tidak menunjukkan penurunan kognitif lebih lanjut, menjadi lebih interaktif dengan lingkungan mereka dan orang lain, dan dapat menunjukkan beberapa peningkatan dalam keterampilan tangan dan komunikasi. Mereka berkembang melalui masa pubertas dan bertahan hingga dewasa; Namun, mereka tidak pernah mendapatkan kembali penggunaan tangan atau keterampilan bahasa lisan yang signifikan.

Saat ini, diagnosis RS dibuat jika pasien memenuhi kriteria klinis yang ditentukan; itu tidak dilakukan melalui pengujian genetik molekuler, meskipun mutasi MECP2 sering diidentifikasi pada individu yang memenuhi kriteria klinis untuk RS.  Sebanyak 20% wanita yang memenuhi kriteria klinis lengkap untuk RS mungkin tidak memiliki mutasi yang teridentifikasi, dan beberapa individu memiliki mutasi MECP2 tetapi tidak memiliki RS.

Karena tidak ada obat yang tersedia, pengobatan bersifat paliatif dan suportif. Pendekatan multidisiplin untuk perawatan direkomendasikan. Individu dengan RS cenderung sangat bergantung pada pengasuh mereka karena gangguan fungsi adaptif yang signifikan.

Laporan kasus tahun 2020 oleh Takahashi dkk menemukan varian MECP2 RS terkait dengan defisit yang lebih ringan termasuk gangguan bicara  yang menetap.

Meskipun RS tidak lagi terdaftar sebagai diagnosis DSM dalam Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, Edisi Kelima (DSM-5),  terdaftar sebagai diagnosis diferensial untuk gangguan spektrum autisme. Selama fase regresif sindrom, beberapa gadis muda dengan RS mungkin memiliki presentasi yang memenuhi kriteria diagnostik untuk gangguan spektrum autisme; Namun, setelah periode ini, fitur autis umumnya tidak lagi menjadi masalah utama.

Epidemiologi

Insiden RS telah dilaporkan sekitar 1 per 23.000 kelahiran wanita hidup.  Berbagai variasi kejadian telah dilaporkan di berbagai negara; tingkat setinggi 1 per 10.000 kelahiran wanita hidup telah dilaporkan. Satu studi di Jepang menemukan kejadian 1 per 45.000 anak perempuan berusia 6-14 tahun.  Variasi dalam insiden dapat sebagian disebabkan oleh dimasukkannya bentuk RS atipikal atau varian. Bentuk-bentuk atipikal ini termasuk RS bawaan, bentuk yang lebih ringan dengan onset regresi yang kemudian, dan varian bicara yang dipertahankan.

RS umumnya menjadi jelas secara klinis pada usia 2-4 tahun; Namun, henti perkembangan saraf yang mendasari mungkin dimulai pada anak-anak berusia 6-18 bulan atau lebih muda. Sebagian besar pasien yang diidentifikasi adalah wanita karena penyakit ini terkait dengan X. Banyak pria dengan RS diyakini meninggal dalam kandungan. Namun, beberapa laporan memiliki rincian laki-laki dengan mutasi pada gejala MECP2 dan RS-like. Kelebihan kehilangan janin laki-laki belum dibuktikan dalam keluarga dengan riwayat RS; dengan demikian, penjelasan alternatif untuk dominasi wanita dapat dicatat. Tidak ada variasi ras yang dilaporkan. Dalam sebuah studi oleh Kozinetz dkk yang termasuk Amerika Latin, Kaukasia, dan Afrika Amerika di Texas, tidak ada variasi dalam kejadian atau prevalensi RS yang ditemukan.

1557032467733.jpg

Penatalaksaan Terkini

Pertimbangan Pendekatan

  • Untuk memaksimalkan kemampuan pasien dengan sindrom Rett (RS) memerlukan adopsi pendekatan tim yang komprehensif.
  • Jika aktivitas seizurelike dicatat, pemantauan video-electroencephalographic (EEG) mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi serangan epilepsi yang sesuai dengan obat antiepilepsi (AED). Mantra kosong yang dicatat pada pasien RS mungkin bukan kejang, dan kejang mungkin lebih jarang daripada yang dilaporkan. Namun, kejang sejati mungkin tidak dikenali saat tidur.
  • Berbagai perawatan telah digunakan untuk mengelola epilepsi pada orang dengan RS. Perawatan berkisar dari AED konvensional (mis., Karbamazepin dan asam valproat) hingga AED yang lebih baru (misalnya topiramate dan lamotrigine), diet ketogenik, dan stimulasi saraf vagal.

Terapi Farmakologis

  • Tidak ada obat yang tersedia untuk mengobati orang dengan RS. Bromocriptine dan carbidopa-levodopa, yang merupakan agonis dopamin, telah dicoba sebagai pengobatan untuk disfungsi motorik pada orang dengan RS; Namun, manfaatnya tidak substansial atau tahan lama. Laporan kasus menunjukkan bahwa levocarnitine mungkin efektif. Uji coba terkontrol plasebo-buta-ganda terhadap folat dan betaine belum menunjukkan bukti obyektif perbaikan, meskipun ada teori bahwa kelompok-kelompok metil mungkin mendorong represi transkripsi.
  • Individu dengan gastroesophageal reflux (GER) dapat merespon perawatan medis konservatif dengan agen antireflux (mis., Metoclopramide), larutan makan yang kental, dan posisi semi-kanan pada waktu tidur. AED dapat diresepkan untuk mengontrol aktivitas seperti seizurelike.
  • Sarizotan, agonis 5HT1A dan agonis D2 / antagonis, telah dikaitkan dengan penurunan 70-85% episode apnea dan hiperventilasi dalam pengujian praklinis dengan dosis akut dan kronis.  Sarizotan telah ditetapkan sebagai status obat yatim piatu oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS dan Komite Produk Obat Orphan (COMP) dari European Medicines Agency (EMA).

Terapi Nonfarmakologis

  • Stimulasi saraf vagina umumnya telah aman dan ditoleransi dengan baik, dengan beberapa komplikasi bedah, peningkatan kewaspadaan, dan peningkatan kemampuan untuk berpartisipasi dalam kegiatan.
  • Jika kejang terkontrol dengan baik, penambahan pendekatan multisensorik Snoezelen, dengan atau tanpa hidroterapi, dapat dipertimbangkan.
  • Jika pasien RS tidak dapat mengelola asupan makanan oral, tabung gastrostomi dapat ditempatkan untuk meminimalkan risiko aspirasi atau pneumonia berulang. Banyak anak perempuan dengan RS mungkin mengalami kegagalan pertumbuhan somatik yang signifikan. Pasien RS wanita betina berusia 4-8 tahun dapat menunjukkan kenaikan berat badan yang buruk atau tidak ada meskipun asupan kalori tampaknya cukup. Dalam kasus seperti itu, pemberian makanan tambahan dibenarkan, baik secara oral atau melalui tabung gastrostomi.
  • Jika APK tidak dapat disembuhkan dengan perawatan medis, fundoplikasi mungkin diperlukan.
  • Skoliosis pada individu dengan RS sering tidak menanggapi orthotic. Pembedahan harus dipertimbangkan pada pasien dengan sudut Cobb lebih dari 40-45 ° atau kurva yang menyebabkan rasa sakit atau kehilangan fungsi.

Diet

  • Banyak pasien RS mengalami kenaikan berat badan yang buruk, meskipun selera makan sangat baik. Peningkatan berat badan dan kontrol kejang yang lebih baik telah dilaporkan ketika anak perempuan diberikan diet kalori tinggi, dengan sekitar 70% kalori dari lemak dan 15% masing-masing dari karbohidrat dan protein.
  • Osteoporosis sering terjadi pada orang dengan RS. Perawatan dengan vitamin D, suplemen kalsium, dan bifosfonat mungkin diperlukan.
  • Diet ketogenik mungkin bermanfaat pada pasien dengan epilepsi yang tidak menanggapi perawatan farmakologis yang biasa. Kegunaannya dalam sindrom epilepsi dari berbagai etiologi menunjukkan bahwa pendekatan ini mungkin memiliki beberapa mekanisme aksi.
  • Penghindaran makanan alergi juga banyak dilaporkan dapat membantu memperbaiki manifestasi klinisnya

Aktivitas

  • Terapi yang mempromosikan ambulasi, keseimbangan, dan penggunaan tangan adalah penting. Belat tangan dan perangkat lain yang mengurangi stereotip tangan dapat membuat anak perempuan dengan RS lebih fokus dan dapat mengurangi agitasi dan perilaku melukai diri sendiri. Orthosis kaki-pergelangan kaki dan terapi fisik yang berengsel mungkin bermanfaat dalam mengobati berjalan kaki yang diakibatkan oleh peningkatan nada tali tumit.

Pemantauan Jangka Panjang

Masalah yang mungkin harus diatasi dalam manajemen jangka panjang RS meliputi:

  • Agitasi dan teriakan
  • Gangguan tidur
  • Sembelit
  • Skoliosis
  • Osteopenia dengan kemungkinan patah tulang
  • Kontrol kelahiran
  • Mungkin mencerminkan upaya untuk berkomunikasi, agitasi dan menjerit adalah hal biasa dan sering membuat keluarga sedih. Pasien RS membutuhkan transisi bertahap dan mungkin sangat sulit untuk mengkomunikasikan masalah fisik kepada dokter. Dokter harus melakukan evaluasi yang cermat untuk menyingkirkan masalah klinis dan nyeri. Jika tidak ada alasan klinis untuk agitasi dapat ditemukan, perawatan mungkin termasuk mandi air hangat, pijat, musik, atau lingkungan yang lebih tenang dan kurang menstimulasi.
  • Untuk manajemen gangguan tidur di RS, agonis reseptor nonbenzodiazepine kerja singkat (misalnya, zaleplon dan zolpidem) dapat membantu tanpa menggunakan efek yang tidak diinginkan pada fungsi siang hari. Pendekatan lain untuk masalah tidur termasuk pemberian melatonin 2,5-7,5 mg dan penerapan teknik perilaku.
  • Sembelit sering terjadi pada pasien RS. Perawatan melibatkan asupan cairan yang cukup, asupan serat tinggi, dan olahraga. Pelunak tinja mungkin diperlukan; namun, pencahar, supositoria, dan enema yang berkelanjutan harus dihindari. Penggunaan minyak mineral jangka panjang mengganggu penyerapan vitamin yang larut dalam lemak tertentu. Susu magnesium oral biasa dapat digunakan.
  • Skoliosis terjadi pada lebih dari 50% pasien RS, biasanya antara usia 8 dan 11 tahun. Ini dapat berkembang dengan cepat, terutama jika hipotonia dini, distonia, atau hilangnya ambulasi. Pemantauan ketat diperlukan untuk menentukan apakah penguat atau pembedahan diperlukan.
  • Osteopenia dengan kemungkinan patah tulang dapat terjadi karena berbagai alasan; itu dapat diminimalisir melalui terapi fisik, nutrisi yang baik, dan observasi ketat.
  • Pada sebagian besar anak perempuan dengan RS, pubertas terjadi pada usia yang sama seperti pada anak perempuan tanpa RS. Diskusi mengenai kontrol kelahiran harus dilakukan dengan wali pasien.

Pencegahan dan Pencegahan

  • Sebuah studi yang dilakukan di Italia terhadap 164 pasien menganalisis fungsi kekebalan sebagai stratifikasi antara tiga kelompok: mereka dengan sindrom Rett (RS), orang-orang dengan gangguan perkembangan meresap nonRS, dan kontrol yang sehat, dan menemukan bahwa pasien RS dapat dibedakan dari kelompok lain oleh peningkatan fraksi IgM serum yang konsisten dan signifikan melalui aglutinasi antibodi dan berkorelasi dengan uji berbasis CSF114 (Glc). Hal ini menunjukkan bahwa perubahan ini mungkin mencerminkan mekanisme yang mendasari umum yang melibatkan peradangan saraf baik sebagai penyebab atau efek dari disfungsi kekebalan terhadap penyakit neurologis lainnya seperti yang diamati pada multiple sclerosis, meningitis, dan ensefalitis.
  • Sebuah studi tahun 2014 menggunakan tikus knockout gen MeCP2 menunjukkan bahwa identifikasi awal RS mungkin dilakukan dengan deteksi perubahan parameter gaya berjalan yang halus seperti yang tercermin oleh perubahan jarak treadmill tumpang tindih, lebar kuda-kuda, sudut langkah, dan simetri gaya berjalan.
  • Studi lain yang menggunakan tikus knockout gen MeCP2 menyarankan bahwa pencegahan kejang karena RS mungkin dimungkinkan karena penghapusan MeCP2 dari neuron ekskavator kortikal tetapi tidak neuron inhibisi otak depan pada tikus menyebabkan kejang spontan. Hal ini mungkin terkait dengan pengurangan jumlah sinapsis GABAergik di korteks dan peningkatan rangsangan neuron piramidal lapisan 5 dengan pengurangan transmisi GABAergik dalam neuron tanpa MeCP2 karena peran yang dimainkan oleh MeCP2 dalam neuron rangsang kortikal yang mengatur transmisi GABAergik dan rangsangan kortikal.

Terapi medikamentosa

Tidak ada obat yang tersedia secara khusus untuk perawatan sindrom Rett (RS). Obat antiepilepsi (AED) dapat diresepkan untuk mengontrol aktivitas mirip seizurel. Agen antireflux dapat diberikan untuk mengobati refluks gastroesofagus (GER). Ada beberapa bukti bahwa levocarnitine mungkin efektif. Obat penenang-hipnotis digunakan untuk mengobati gangguan tidur. Perhatian harus digunakan jika propranolol digunakan untuk mengurangi tonus otonom karena hipertensi paradoks mungkin terjadi.

  • Antikonvulsan, Lainnya AED digunakan untuk mengontrol aktivitas kejang.
    • Carbamazepine (Tegretol, Epitol, Carbatrol) Carbamazepine dapat memblokir potensiasi posttetanic dengan mengurangi penjumlahan stimulasi temporal. Setelah respons terapeutik tercapai, dosis dapat dikurangi ke tingkat efektif minimum, atau pengobatan dapat dihentikan setidaknya sekali setiap 3 bulan.
    • Asam valproat (Depakote, Stavzor) Asam valproat secara kimiawi tidak terkait dengan obat lain yang mengobati gangguan kejang. Meskipun mekanisme aksi tidak ditetapkan, aktivitas obat mungkin berhubungan dengan peningkatan kadar asam gamma-aminobutyric (GABA) otak atau peningkatan aksi GABA. Valproate juga dapat mempotensiasi respons GABA postinaptik, memengaruhi saluran kalium, atau menggunakan efek penstabil membran langsung. Untuk konversi menjadi monoterapi, dosis AED bersamaan biasanya dapat dikurangi sekitar 25% setiap 2 minggu. Pengurangan ini dapat dimulai pada permulaan terapi atau mungkin ditunda 1-2 minggu jika ada kekhawatiran bahwa kejang dapat terjadi dengan pengurangan. Selama periode ini, pasien harus dimonitor untuk meningkatkan frekuensi kejang. Sebagai terapi tambahan, divalproex sodium dapat ditambahkan ke rejimen pasien dengan dosis 10-15 mg / kg / hari, yang dapat ditingkatkan 5-10 mg / kg / hari setiap minggu untuk mencapai respons klinis yang optimal. Biasanya, respons klinis optimal dicapai dengan dosis lebih rendah dari 60 mg / kg / hari.
    • Topiramate (Topamax) Topiramate adalah monosakarida tersubstitusi sulfamat dengan aktivitas antiepileptik spektrum luas yang mungkin memiliki aksi pemblokiran saluran natrium yang bergantung pada keadaan, yang mempotensiasi aktivitas penghambatan GABA. Ini dapat memblokir aktivitas glutamat. Tidak perlu memantau konsentrasi plasma topiramate untuk mengoptimalkan terapi. Pemberian bersama fenitoin mungkin memerlukan penyesuaian dosis fenitoin untuk mencapai hasil klinis yang optimal.
    • Lamotrigine (Lamictal) Lamotrigin adalah feniltriazin yang secara kimiawi tidak terkait dengan AED yang ada. Mekanisme tindakan tidak diketahui. Studi menunjukkan bahwa obat ini menghambat saluran sodium yang peka terhadap tegangan, menstabilkan membran neuron dan memodulasi pelepasan pemancar presinaptik dari asam amino rangsang. Dosis harus dibulatkan ke peningkatan 5 mg terdekat.
  • Suplemen nutrisi Stimulator saraf vagina adalah turunan asam amino yang disintesis dari metionin dan lisin. Mereka dibutuhkan dalam metabolisme energi.
    • Levocarnitine (Carnitor) Levocarnitine dapat meningkatkan ekskresi asam lemak berlebih pada pasien dengan defek metabolisme asam lemak atau asidopati organik spesifik yang melakukan bioakumulasi ester asil CoA.
  • Obat  prokinetik Obat prokinetik digunakan untuk menambah aktivitas kolinergik dan meningkatkan motilitas dalam saluran gastrointestinal (GI) untuk pengobatan refluks.
    • Metoclopramide (Reglan, Metozolv) Metoklopramid meningkatkan motilitas GI, meningkatkan tonus sfingter esofagus yang beristirahat, dan melemaskan sfingter pilorus.
  • Obat penenang / hipnotik Obat penenang dan hipnotis digunakan untuk menginduksi tidur.
    • Zaleplon (Sonata) Zaleplon adalah hipnotik nonbenzodiazepine dari kelas pirazoloprimidin. Struktur kimianya tidak terkait dengan benzodiazepin, barbiturat, dan obat hipnotik lainnya, tetapi berinteraksi dengan kompleks reseptor GABA-BZ. Zaleplon mengikat secara selektif pada reseptor omega1 yang terletak pada subunit alfa dari kompleks reseptor GABA-A di otak. Ini mempotensiasi pengikatan t-butyl-bicyclophosphorothionate.
    • Zolpidem (Ambien, Edluar, Intermezzo, Zolpimist) Zolpidem secara struktural berbeda dengan benzodiazepin tetapi aktivitasnya serupa, dengan pengecualian efeknya yang berkurang pada otot rangka dan ambang kejang.

Referensi

  • Kubota T, Miyake K, Hirasawa T. Role of epigenetics in Rett syndrome. Epigenomics. 2013 Oct. 5(5):583-92.
  • Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, et al. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl- CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999 Oct. 23(2):185-8.
  • Dayer AG, Bottani A, Bouchardy I, Fluss J, Antonarakis SE, Haenggeli CA, et al. MECP2 mutant allele in a boy with Rett syndrome and his unaffected heterozygous mother. Brain Dev. 2007 Jan. 29(1):47-50.
  • Hoffbuhr K, Devaney JM, LaFleur B. MeCP2 mutations in children with and without the phenotype of Rett syndrome. Neurology. 2001 Jun 12. 56(11):1486-95. [Medline].
  • Huppke P, Laccone F, Kramer N, et al. Rett syndrome: analysis of MECP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum Mol Genet. 2000 May 22. 9(9):1369-75.
  • Kankirawatana P, Leonard H, Ellaway C, et al. Early progressive encephalopathy in boys and MECP2 mutations. Neurology. 2006 Jul 11. 67(1):164-6.
  • Kerr AM, Archer HL, Evans JC, et al. People with MECP2 mutation-positive Rett disorder who converse. J Intellect Disabil Res. 2006 May. 50(Pt 5):386-94. [Medline].
  • Moog U, Smeets EE, van Roozendaal KE, et al. Neurodevelopmental disorders in males related to the gene causing Rett syndrome in females (MECP2). Eur J Paediatr Neurol. 2003. 7(1):5-12.
  • Moretti P, Zoghbi HY. MeCP2 dysfunction in Rett syndrome and related disorders. Curr Opin Genet Dev. 2006 Jun. 16(3):276-81.
  • Philippe C, Villard L, De Roux N, et al. Spectrum and distribution of MECP2 mutations in 424 Rett syndrome patients: a molecular update. Eur J Med Genet. 2006 Jan-Feb. 49(1):9-18.
  • Wan M, Lee SS, Zhang X, et al. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots. Am J Hum Genet. 1999 Dec. 65(6):1520-9.
  • Zeev BB, Bebbington A, Ho G, Leonard H, de Klerk N, Gak E, et al. The common BDNF polymorphism may be a modifier of disease severity in Rett syndrome. Neurology. 2009 Apr 7. 72(14):1242-7.
  • Temudo T, Ramos E, Dias K, Barbot C, Vieira JP, Moreira A, et al. Movement disorders in Rett syndrome: an analysis of 60 patients with detected MECP2 mutation and correlation with mutation type. Mov Disord. 2008 Jul 30. 23(10):1384-90.
  • Nectoux J, Bahi-Buisson N, Guellec I, Coste J, De Roux N, Rosas H, et al. The p.Val66Met polymorphism in the BDNF gene protects against early seizures in Rett syndrome. Neurology. 2008 May 27. 70(22 Pt 2):2145-51
  • Percy AK, Neul JL, Glaze DG, et al. Rett syndrome diagnostic criteria: lessons from the Natural History Study. Ann Neurol. 2010 Dec. 68(6):951-5.
  • Suter B, Treadwell-Deering D, Zoghbi HY, Glaze DG, Neul JL. Brief Report: MECP2 Mutations in People Without Rett Syndrome. J Autism Dev Disord. 2013 Aug 7.
  • Semmel ES, Fox ME, Na SD, Kautiainen R, Latzman RD, King TZ. Caregiver- and Clinician-Reported Adaptive Functioning in Rett Syndrome: a Systematic Review and Evaluation of Measurement Strategies. Neuropsychol Rev. 2019 Dec. 29 (4):465-483
  • Takahashi S, Takeguchi R, Kuroda M, Tanaka R. Atypical Rett syndrome in a girl with mosaic triple X and MECP2 variant. Mol Genet Genomic Med. 2020 Jan 13. e1122
  • American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. 5th. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013. 57.

1516841522524.jpg

 

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s