Perspektif Baru Patofisiologi dan Patogenesis Alergi Susu Sapi

wp-1557640479707..jpgSusu sapi adalah salah satu penyebab alergi makanan paling umum pada tahun-tahun pertama kehidupan. Kami baru-baru ini mendefinisikan epitop pengikat IgE dari semua 6 protein susu sapi utama (αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein; α-lactalbumin; dan β-lactoglobulin) dan memiliki beberapa bukti yang menunjukkan bahwa antibodi IgE dari pasien dengan persisten alergi susu sapi (ASS) mengenali epitop yang berbeda pada protein susu sapi dibandingkan dengan mereka yang dari pasien yang cenderung melebihi alergi mereka. Susu sapi merupakan penyebab signifikan alergi makanan pada anak usia dini. Mekanisme yang mengarah ke ASS persisten (dan sementara) tidak diketahui.

Susu sapi adalah salah satu penyebab alergi makanan yang paling umum pada tahun-tahun pertama kehidupan, dengan sekitar 2% hingga 2,5% bayi baru lahir yang mengalami reaksi alergi terhadap susu sapi selama masa ini. Gejala alergi susu sapi tidak spesifik; akibatnya, dugaan alergi susu sapi jauh lebih umum daripada alergi terhadap susu sapi. Alergi susu sapi pada bayi kemungkinan besar merupakan gambaran klinis yang tidak biasa; alergi susu sapi diperkirakan terjadi pada kurang dari satu persen bayi. Satu-satunya alat diagnostik tambahan yang berharga adalah tantangan makanan, lebih disukai buta ganda. Terapi terdiri dari formula yang bebas dari susu sapi (lebih disukai mengandung protein whey yang dihidrolisis secara ekstensif) sejak ibu berhenti menyusui anaknya hingga usia 6-12 bulan. Padatan dapat diperkenalkan dengan cara biasa; tidak ada dasar ilmiah untuk memperkenalkan mereka secara bertahap. Pencegahan alergi susu sapi dengan menggunakan formula hypoallergenic (protein susu sapi terhidrolisis sebagian) pada tahun pertama kehidupan telah terbukti tidak berhasil, dan tidak lagi direkomendasikan. Di masa depan, imunoterapi oral mungkin merupakan pengobatan baru yang menjanjikan untuk alergi susu sapi.

Kasein menyumbang sekitar 80% dari total kandungan protein dalam susu sapi, sedangkan protein whey merupakan sisanya. Kasein mencakup 4 fraksi protein, αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein, masing-masing terdiri dari 32%, 10%, 28%, dan 10% dari total protein susu. Dalam solusi, kasein yang berbeda membentuk kompleks dan agregat terurut (mis. Misel). Kompleks globular ini terdiri dari lapisan hidrofilik perifer dan inti hidrofobik. Pada intinya, kasein dirakit melalui interaksi antar molekul antara kalsium fosfat koloid dan kelompok fosfoserin dari kasein αs1-, αs2-, dan β, sedangkan fragmen kutub terminal-C dari κ-casein dan domain polar dari kasein lain terpapar di pinggiran. Selain itu, αs2- dan κ-casein keduanya mengandung satu jembatan disulfida per molekul. Fraksi whey pada dasarnya mengandung protein globular, α-lactalbumin dan β-lactoglobulin, yang mengandung 4 dan 2 jembatan disulfida dan masing-masing terdiri dari 5% dan 10% dari total protein susu.

Alergenisitas relatif dari masing-masing protein susu sapi masih belum jelas, meskipun data dari penelitian terbaru telah menekankan pentingnya kasein sebagai alergen susu utama, dan reaktivitas yang signifikan terhadap protein whey (α-laktalbumin dan β-laktoglobulin) juga dicatat. Semua protein ini memiliki sedikit homologi struktural primer. Baru-baru ini beberapa penelitian memetakan epitop pengikatan IgE-dan IgG utama pada αs1-, αs2-, β-, dan κ-casein; α-laktalbumin; dan β-laktoglobulin

Diagnosis ASS yang akurat sangat menantang dan penting. Penentuan respon yang diperantarai immunoglobulin E (IgE) terhadap alergen yang diurutkan dan dikarakterisasi mungkin lebih berguna dalam memprediksi keberadaan dan tingkat keparahan alergi klinis dibandingkan dengan tes kulit atau darah yang saat ini digunakan yang dilakukan dengan seluruh ekstrak. Namun, karena heterogenitas pola pengenalan komponen diamati di daerah yang berbeda, studi klinis lebih lanjut sangat penting untuk mengkorelasikan diagnostik molekuler yang berguna dan penanda biologis dengan profil penyakit dan pasien. Sampai penanda semacam itu ditemukan dan divalidasi dalam kelompok umur yang berbeda, tantangan makanan oral tetap menjadi standar referensi untuk diagnosis ASS.

Patogenesis ASS: IgE dan non-IgE yang dimediasi

ASS timbul dalam 3 kelompok mekanisme imun. Bentuk yang dimediasi IgE ditandai dengan onset akut dan melibatkan 1 atau lebih organ target, seperti kulit (urtikaria dan angioedema), sistem pernapasan (rhinokonjunctivitis dan asma), dan saluran pencernaan (mual, muntah, dan diare). Bentuk yang dimediasi sel, non-IgE memiliki onset yang lambat atau kronis, dengan enterokolitis dan proktokolitis sebagai presentasi klinis yang sering. Pengaturan IgE “campuran” dan non-IgE, juga dengan onset yang tertunda atau kronis, dapat muncul sebagai dermatitis atopik (AD) atau sebagai salah satu gastroenteropati eosinofilik (fenotipe ASS).

Mekanisme kekebalan tubuh dan manifestasi klinis ASS

Gastrointestinal reactions

  • Sindrom alergi oral (jarang pada pasien anak)
  • Pembengkakan bibir adalah manifestasi yang sering diamati selama prosedur tantangan makanan.
Immediate gastrointestinal allergy
  • Muntah (dijelaskan pada anak-anak baik terisolasi dan sebagai bagian dari reaksi alergi / anafilaksis)
  • Diare (biasanya dalam, tetapi tidak terbatas pada, reaksi tertunda)
ASS Pada short bowel syndrome
  • Lebih dari 50% dari pasien ini juga alergi terhadap susu sapi, menurut sebuah studi kasus.

IgE-mediated respiratory reactions

  • Rinitis terjadi pada ± 70% pasien selama tantangan susu sapi oral, dan asma terjadi pada kurang dari 8%.
  • Reaksi jarang terjadi dalam isolasi
  • Reaksi berkorelasi dengan ASS parah.
  • Asma membuat prognosis terburuk pada anak-anak dengan anafilaksis.
  • Asma pada pasien dengan ASS sangat parah.
  • Gejala pernapasan pada pasien dengan ASS dapat berkembang menjadi alergi pernapasan.
  • Menghirup uap susu telah dikaitkan dengan reaksi saluran pernapasan yang parah.

IgE-mediated skin reactions

Acute urticaria or angioedema
  • Urtikaria adalah ciri sebagian besar reaksi anafilaksis terhadap susu sapi.
  • Urtikaria dengan inhalasi63 atau kontak kulit yang tidak disengaja seringkali parah.
Contact urticaria
  • Polanya bervariasi mulai dari iritasi hingga dermatitis kontak alergi.
  • Ruam eczematosa menyeluruh (dermatitis kontak sistemik) ada.
  • Reaksi kontak sering terjadi pada pasien dengan DA.

Late-onset reactions

  • Gejala tidak dimediasi IgE
  • Sebagian besar terlokalisasi di saluran pencernaan
  • Biasanya berkembang 1 hingga beberapa jam atau bahkan berhari-hari setelah konsumsi
  • Tidak ada tes laboratorium yang dapat diandalkan untuk mendiagnosis ASS onset lambat: hasil tes IgE negatif

Epitop sel B dan alergi susu sapi persisten

Kehadiran antibodi IgE terhadap epitop sekuensial tertentu pada berbagai protein susu dikaitkan dengan persistensi ASS. Kombinasi epitop ini dapat digunakan dalam mengidentifikasi pasien yang akan memiliki ASS seumur hidup.

Penelitian sebelumnya yang mencari penanda untuk memprediksi apakah anak-anak akan tetap alergi atau tumbuh ASS telah menyelidiki tingkat antibodi IgE dan IgG terhadap fraksi protein susu sapi dan susu sapi. Studi-studi ini menunjukkan bahwa anak-anak dengan ASS yang tahan lama memiliki tingkat antibodi IgE spesifik dan susu sapi yang lebih tinggi, daripada mereka yang menjadi toleran. Sebaliknya, James dan Sampson menemukan bahwa konsentrasi antibodi IgE spesifik-susu awal tidak secara signifikan lebih rendah pada pasien yang akhirnya menjadi toleran, tetapi kadar kasein akhir-laktoglobulin dan β-laktoglobulin secara signifikan lebih rendah. Tingkat antibodi IgG yang secara signifikan lebih tinggi terhadap protein susu tertentu telah dilaporkan pada anak-anak dengan ASS persisten dan pasien dewasa yang tidak toleran susu. Akhirnya, James dan Sampson mengamati bahwa rasio IgE / IgG spesifik casein dan β-laktoglobulin secara signifikan lebih rendah pada anak-anak yang kehilangan reaktivitas ASI, menunjukkan bahwa pemantauan parameter tersebut dapat membantu dalam memprediksi hasil ASS. Pada saat ini tidak ada level IgE spesifik yang telah terbukti sangat prediktif terhadap perkembangan toleransi klinis pada anak-anak dengan alergi susu. Dalam penelitian ini kami mengidentifikasi spesifisitas IgE untuk epitop B-sel alergenik yang informatif sebagai instrumen skrining untuk ASS persisten. Perlu dicatat, bahwa jumlah antibodi IgE spesifik susu berkorelasi dengan pengukuran OD yang mengikat epitop informatif (uji korelasi peringkat Spearman). Ini sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa epitop yang digunakan sebagai epitop informatif harus dikenali oleh lebih dari 50% pasien persisten dan 0% pasien melebihi ASS. Data kami menunjukkan bahwa pengukuran IgE spesifik epitop mungkin menyediakan alat yang lebih akurat untuk memprediksi hasil ASS, tetapi studi lebih lanjut dalam populasi yang lebih besar akan diperlukan untuk mengkonfirmasi data saat ini.

Kasein tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemanasan tetapi sangat rentan terhadap banyak proteinase dan exopeptidase, menghasilkan banyak modifikasi setelah konsumsi. Sebagai perbandingan, β-laktoglobulin relatif tahan terhadap nilai pH asam dan terhadap enzim proteolitik, membuat strukturnya relatif tidak berubah selama pencernaan dan mungkin memungkinkan lewatnya protein utuh ke dalam sirkulasi. Konsisten dengan ini, daerah pengikatan IgE utama, ketika diproyeksikan ke struktur 3-dimensi β-laktoglobulin, ternyata terletak di permukaan molekul, menunjukkan bahwa situs pengikatan IgE utama β-laktoglobulin adalah terutama struktur konformasi. Hal yang sama berlaku untuk α-laktalbumin. Namun, epitop pengikatan IgE dari protein whey atas dasar serum dari anak-anak dengan ASS tahan lama tidak berbeda dari yang terdeteksi dengan serum pasien dengan transien ASS, menunjukkan bahwa hanya epitop berurutan dari kasein yang terkait dengan persistensi. dari ASS. Penjelasan untuk fenomena ini tidak diselidiki dalam penelitian ini tetapi dapat berspekulasi tentang atas dasar struktur yang lebih spasial dari epitop protein whey. Ketidakmatangan usus bayi baru lahir memungkinkan tingkat penyerapan tertinggi dari α-laktalbumin dan β-laktoglobulin segera setelah lahir, menurun secara signifikan selama beberapa bulan berikutnya kehidupan karena permeabilitas usus menurun. Oleh karena itu dapat dihipotesiskan bahwa hipersensitivitas terhadap protein whey, yang sebagian besar epitop konformasi, mungkin menipis selama masa kanak-kanak dan karena itu mungkin tidak memainkan peran penting dalam ASS persisten.

Memahami mekanisme yang mengarah ke ASS persisten diperlukan untuk mengembangkan prosedur yang akan mengganggu proses ini. Intervensi imunoterapi yang sedang diselidiki di laboratorium kami harus diarahkan pada pasien yang tidak akan melebihi ASS mereka, dengan asumsi kelompok pasien ini dapat diidentifikasi. Kami memiliki bukti bahwa antibodi IgE spesifik-epitop sudah ada pada usia dini pada pasien dengan ASS persisten, menunjukkan bahwa prediksi seperti itu dapat dibuat pada tahun-tahun pertama kehidupan. Selain itu, hipersensitivitas makanan jangka panjang dikaitkan dengan penyakit saluran napas alergi berikutnya, dan diferensiasi awal dari pasien ini dapat mempengaruhi pendekatan pencegahan. Akhirnya, pengetahuan tentang kemungkinan pertumbuhan ASS akan bermanfaat dalam konseling pasien dan mengarahkan pengobatan mereka karena banyak anak-anak dengan alergi susu dan telur mampu mentolerir sejumlah kecil makanan ini dalam bentuk yang dimasak, tetapi tidak dalam bentuk mentah. Selama pemrosesan dan pemasakan makanan, struktur asli dan banyak epitop konformasi protein ini dimodifikasi atau terganggu oleh panas, perlakuan kimia, atau keduanya, menghilangkan ikatan IgE ke epitop konformasi dan mengekspos sekuensial (linear). Oleh karena itu, diet eliminasi yang cermat dan penghindaran produk susu yang dimasak mungkin tidak diperlukan pada anak-anak yang tidak mengenali epitop berurutan pada protein susu sapi atau yang akan melebihi ASS mereka terlepas dari diet mereka.

Beberapa situs pengikatan IgE pada protein susu sapi yang membedakan antara pasien dengan ASS persisten dan pasien dengan ASS sementara. Kehadiran antibodi IgE terhadap setidaknya 1 dari 3 epitop ini (AA 123-132 pada αs1-casein, AA 171-180 pada αs2-casein, dan AA 155-164 pada κ-casein) mungkin berguna sebagai penanda CMA persisten. Karena antibodi IgE pada epitop informatif ini tampaknya berkembang pada saat sensitisasi awal dan tampaknya tidak bergantung pada konsentrasi IgE, pendekatan ini memberikan keuntungan untuk memungkinkan skrining pada saat diagnosis awal pada bayi. Penelitian sedang dilakukan yang menghubungkan 3 epitop informatif (peptida) dengan matriks komersial untuk melakukan studi prospektif pada populasi pasien yang lebih besar.

Reespon spesifik alergen dari CD19 (+) CD5 (+) Foxp3 (+) sel B regulator (Breg) dan CD4 (+) Foxp3 (+) sel T regulatori (Treg) dalam toleransi kekebalan terhadap alergi susu sapi

Sel-sel pengekspresikan Foxp3 di antara sel CD19 (+) CD5 (+) diidentifikasi sebagai sel B regulator. Alergi Susu Sapi yang bermanifestasi sebagai reaksi eksema lanjut dianggap sebagai alergi makanan non-IgE. Diagnosis alergi susu sapi yang bermanifestasi sebagai reaksi eksema lanjut dibuat berdasarkan temuan yang diperoleh dari tantangan makanan terkontrol plasebo double-blind pada pasien dengan dermatitis atopik.

Beberapa pasien dengan alergi susu dan pasien yang dapat mentoleransi susu dipilih. Pada stimulasi kasein, fraksi CD19 (+) CD5 (+) Foxp3 (+) B (Breg) dalam sel CD5 (+) menurun pada kelompok alergi susu dan meningkat pada kelompok yang toleran susu. Di sisi lain, pada stimulasi alergen, jumlah CD4 (+) Foxp3 (+) sel T regulator (Treg) pada kelompok alergi susu dan kelompok yang toleran susu meningkat dan masing-masing. Respons spesifik Breg terhadap alergen, dan bukannya respons Treg, tampaknya memengaruhi respons imun alergi atau toleransi) terhadap alergen susu sapi.

Ikatan IgG ke epitop linier pada kerbau beta-laktoglobulin.

  • Keamanan susu kerbau ditandai dengan peningkatan konsumsi makanan, dan sedikit informasi tersedia tentang alergi susu kerbau kecuali untuk reaktivitas silang antara kerbau dan susu sapi.
  • Epitop linier dan asam amino kritis kerbau β-laktoglobulin ditentukan oleh 4 serum kelinci menggunakan pendekatan susunan peptida SPOTTM berdasarkan mimotop yang ditentukan. Delapan epitop pada kerbau β-laktoglobulin terletak pada posisi A6 (21-30), A7 (AA25-34), A8 (29-38), B4 (73-82), B5 (77-86), C (87-96), F4 (134-143) dan F8 (150-159), masing-masing. Di antara mereka, empat epitop (A7, A8, F4 dan F8) digambarkan sebagai epitop dan peptida yang paling utama (A6, B4, B5 dan C) sebagai epitop utama kedua. Setelah penggantian AA tunggal (Alanine atau Glycine) pada setiap posisi epitop utama, 2, 3, 3, 2, 3, 5 dan 3 asam amino kritis diidentifikasi pada masing-masing epitop A6, A8, B5, C, F4 dan F8. , yang bervariasi dalam distribusi di antara epitop, seperti di terminal C atau terminal N dan dalam bentuk kontinu atau terputus-putus, karakteristik termasuk hidrofobik, kutub dan muatan, dan frekuensi yang ada.

Referensi

  • Wal J-M. Cow’s milk allergens. Allergy. 1998;53:1013–1022
  • Kirsi-Marjut Järvinen, Kirsten Beyer, Leticia Vila, Pantipa Chatchatee, Paula J. Busse, Hugh A. Sampson. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume 110, Issue 2 , Pages 293-297, August 2002. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow’s milk allergy
  • Sampson HA. Food allergy: Part 1—immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:717–728
  • Docena GH, Fernandez M, Chirdo FG, Fossati CA. Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow’s milk. Allergy. 1996;51:412–416
  • Sicherer SH, Sampson HA. Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance. Clin Exp Allergy. 1999;29:507–512
  • Chatchatee P, Järvinen K-M, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on αs1-casein: differences in patients with persistent and transient cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:379–383
  • Chatchatee P, Järvinen K-M, Bardina L, Vila L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE and IgG binding epitopes on β- and κ-casein in cow’s milk allergic patients. Clin Exp Allergy. 2001;31:1256–1262
  • Järvinen K-M, Chatchatee P, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. IgE and IgG binding epitopes on α-lactalbumin and β-lactoglobulin in cow’s milk allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2001;126:111–118
  • Noh J, Noh G, Kim HS, Kim AR, Choi WS. Allergen-specific responses of CD19(+)CD5(+)Foxp3(+) regulatory B cells (Bregs) and CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cell (Tregs) in immune tolerance of cow milk allergy of late eczematous reactions. Cell Immunol. 2012 Feb 6
  • Xin L, Hongbing C, Jinyan G, Fahui L, Xuefang W. Epitope mapping and identification of amino acids critical for rabbits IgG-binding to linear epitopes on buffalo beta-lactoglobulin. Protein Pept Lett. 2012 Feb 7.
cropped-wp-1516843306696

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s