Manifestasi Sistem Susunan Saraf Pusat Pada Penderita Infeksi Virus Corona Pada Anak

Infeksi coronavirus (CoV) menyebabkan penyakit saluran pernapasan dan penyakit sistem saraf pusat (SSP). Kami bertujuan untuk mengeksplorasi profil ekspresi sitokin pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi saluran pernapasan CoV-CNS dan CoV. Metode: Sebanyak 183 dan 236 anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan sindrom seperti ensefalitis akut dan infeksi saluran pernapasan, masing-masing, diskrining untuk antibodi anti-CoV IgM. Profil ekspresi beberapa sitokin ditentukan pada pasien CoV-positif.

Antibodi IgM anti-CoV terdeteksi pada 22/183 (12,02%) dan 26/236 (11,02%) pasien dengan sindrom seperti ensefalitis akut dan infeksi saluran pernapasan. Analisis sitokin mengungkapkan bahwa tingkat faktor penstimulasi koloni granulosit serum (G-CSF) secara signifikan lebih tinggi pada infeksi saluran pernapasan CoV-CNS dan CoV dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Selain itu, kadar serum faktor stimulasi koloni granulosit makrofag (GM-CSF) secara signifikan lebih tinggi pada infeksi CoV-CNS daripada pada infeksi saluran pernapasan CoV. Pada pasien dengan infeksi CoV-CNS, kadar IL-6, IL-8, MCP-1, dan GM-CSF secara signifikan lebih tinggi dalam sampel cairan serebrospinal mereka daripada pada sampel serum yang cocok.

Insiden tinggi infeksi CoV pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit, terutama dengan penyakit SSP. Profil ekspresi sitokin yang khas pada infeksi CoV menunjukkan pentingnya respons imun inang dalam perkembangan penyakit.

Pendahuluan

Coronavirus (CoV) adalah virus yang diselimuti dengan genom RNA positif-indera, untai tunggal milik keluarga Coronaviridae [4]. CoV patogenik manusia termasuk HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, sindrom pernafasan akut yang berat CoV (SARS-CoV), dan CoV sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV). CoV patogenik manusia dikaitkan dengan berbagai penyakit pernapasan, termasuk masuk angin, radang paru-paru, dan bronchiolitis. Selain itu, beberapa penelitian telah menggambarkan bahwa CoV berhubungan dengan penyakit SSP seperti ensefalomielitis disebarluaskan akut dan multiple sclerosis. Infeksi saluran pernapasan berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas yang tinggi dengan beban penyakit di seluruh dunia yang diperkirakan mencapai 112.900.000 tahun kehidupan yang disesuaikan dengan disabilitas dan 3,5 juta kematian. Selain itu, mortalitas dari ensefalitis virus berkisar antara 4,6 hingga 29% dan hampir 50% dari yang selamat berada pada risiko tinggi mengalami gangguan neurologis.

Efek dari infeksi CoV dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk faktor lingkungan, faktor genetik, dan proses yang dimediasi kekebalan. Sitokin secara luas diakui sebagai mediator penting dari respon inflamasi. Sebagai contoh, IL-6 adalah sitokin proinflamasi yang menginduksi diferensiasi terminal sel B yang berkembang biak menjadi sel plasma, menstimulasi sekresi antibodi, dan meningkatkan respons limfosit T pada organ limfoid sekunder. Lebih lanjut, IL-8 adalah chemokine C-X-C yang berfungsi sebagai agen kemotaktik yang kuat untuk sel polimorfonuklear dan limfosit dan berhubungan dengan kerusakan sawar darah-otak. MCP-1 adalah chemokine C-C yang dapat memulai transmigrasi monosit melintasi sawar darah-otak [16]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa IL-6, IL-8, dan MCP-1 berkontribusi terhadap perkembangan penyakit pernapasan berat pada infeksi SARS. Ekspresi faktor penstimulasi koloni granulosit (G-CSF) sering diinduksi selama infeksi CoV, menghasilkan peningkatan sistemik (yaitu dalam plasma) dan cairan peradangan lokal baik pada tikus atau manusia, seperti pasien dengan rheumatoid arthritis dan sinkronisasi pernapasan yang parah. infeksi virus. Studi terbaru menunjukkan bahwa granulocy macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) juga memiliki fungsi proinflamasi dan memainkan peran penting dalam pengembangan penyakit autoimun dan inflamasi seperti autoimun ensefalomielitis.

Karakteristik Klinis Infeksi CoV pada SSP dan Saluran Pernafasan

Di antara 183 anak yang dirawat di rumah sakit dengan dugaan ensefalitis akut klinis, 22 (12,02%) diidentifikasi dengan infeksi CoV. Muntah (36,4%), sakit kepala (45,5%), dan demam (81,8%) adalah gejala yang paling umum dari pasien ini (Tabel 1). Di antara pasien CoV-ensefalitis, ada 18 pria dan 4 wanita dengan usia rata-rata 36 bulan. Sebagian besar pasien ini (77,3%) tinggal di daerah pedesaan. Enam belas pasien menjalani MRI atau CT, dimana 8 (50%) menunjukkan pencitraan abnormal disertai dengan cacat neurologis yang sesuai. Di antara 8 pasien ini, 2 (25%), termasuk 1 dengan CT dan 1 dengan MRI, menunjukkan kelainan yang terletak di lobus temporal disertai dengan kejang; 2 pasien (25%) dengan MRI menunjukkan kelainan yang terletak di daerah periventrikular disertai dengan sakit kepala; dan 4 pasien (50%), termasuk 1 pasien dengan CT dan 3 pasien dengan MRI, menunjukkan kelainan yang terletak di ganglia basal dan thalamus disertai dengan demam dan / atau muntah. Dalam penelitian ini, cairan serebrospinal dianalisis untuk semua pasien dengan ensefalitis terkait CoV. Sepuluh pasien (45,5%) mengalami pleositosis cairan serebrospinal, 18 (81,9%) menunjukkan glukosa cairan serebrospinal normal, dan 8 (36,4%) mengalami peningkatan kadar protein cairan serebrospinal. Tiga dari 22 pasien dengan ensefalitis terkait CoV menjalani EEG, dan semua hasilnya normal

Di antara 236 anak yang dirawat di rumah sakit dengan gejala saluran pernapasan akut, 26 (11,02%) diidentifikasi memiliki infeksi CoV. Gejala utama adalah batuk (88,5%), mengi (50%), dan demam (50%) (Tabel 2). Ada 20 pria dan 6 wanita dengan usia rata-rata 12 bulan. Juga, sebagian besar pasien ini (57,7%) tinggal di daerah pedesaan, dan 22 pasien (84,6%) menerima pengobatan dengan Pulmicort Respules (inhalasi). Semua pasien dengan infeksi saluran pernapasan telah menjalani rontgen dada: 7 (26,9%) menunjukkan infiltrat interstitial, yang termasuk 3 infiltrat interstitial tunggal dan 4 infiltrat interstitial bilateral; 12 (46,2%) memiliki infiltrat alveolar; dan 7 (26,9%) memiliki temuan rontgen dada normal

Infeksi CoV diamati pada 12,02% anak yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi SSP dan 11,02% anak yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi saluran pernapasan akut. Sementara kejadian infeksi CoV pada anak-anak dengan infeksi saluran pernapasan akut telah diilustrasikan sebelumnya, sepengetahuan kami, ini adalah laporan pertama yang menunjukkan tingginya insiden infeksi CoV pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi SSP. Karena tidak ada perbedaan signifikan dalam usia pasien dengan infeksi CoV-CNS, infeksi saluran pernafasan CoV, dan kontrol yang sehat, perbedaan jumlah sel darah imun antara SSP dan infeksi saluran pernapasan tidak dapat dikaitkan dengan perbedaan usia pasien. , tetapi lebih pada perbedaan dalam sifat tropisme CoV.

Sebuah lenelitian mengamati peningkatan signifikan kadar G-CSF serum pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan CoV-CNS atau CoV. G-CSF adalah salah satu pengatur utama granulositosis, yang memainkan peran sentral dalam merangsang proliferasi prekursor granulositik, meningkatkan diferensiasi terminal mereka, dan merangsang pelepasan mereka dari sumsum tulang ke dalam darah tepi. Selain itu, GM-CSF merangsang sel-sel induk untuk menghasilkan granulosit (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan monosit .

Pelitian menunjukkan bahwa (1) infeksi CoV-CNS menginduksi GM-CSF tingkat tinggi baik dalam serum atau cairan serebrospinal, dan (2) jumlah sel perifer dari sel neutrofil dan monosit secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan infeksi CoV-CNS daripada di pasien dengan infeksi saluran pernapasan CoV dan kontrol yang sehat. Temuan ini mungkin menunjukkan bahwa GM-CSF memainkan peran penting dalam mengendalikan infeksi SSP melalui menginduksi neutrofil dan proliferasi dan / atau akumulasi monosit di lokasi infeksi. Sejauh pengetahuan kami, GM-CSF dapat mempromosikan kemotaksis dan adhesi leukosit, meningkatkan fungsi antimikroba dari neutrofil sebagai respon imun sekunder terhadap virus, dan memberikan perlindungan terhadap ensefalitis virus. Selain itu, peningkatan neutrofil dapat memberikan perlindungan terhadap infeksi virus. Beberapa laporan telah menyiratkan peran langsung bagi mereka dalam penargetan sel atau virion yang terinfeksi: neutrofil dapat melekat pada sel yang terinfeksi setelah aktivasi komplemen dan virion yang dilapisi antibodi phagocytose. Namun, masalah ini perlu diselidiki lebih lanjut melalui studi in vitro yang meneliti produksi GM-CSF dari sel darah yang diisolasi dari pasien dengan CoV-CNS

Meskipun kadar IL-6, IL-8, dan MCP-1 serum yang tinggi pada pasien yang terinfeksi SARS dan MERS telah diilustrasikan, peneliti tidak menemukan peningkatan yang signifikan dalam kadar serum sitokin ini. di antara kelompok pasien kami. Namun, kami menemukan bahwa IL-6, IL-8, dan MCP-1 secara signifikan terakumulasi dalam cairan serebrospinal pasien dengan infeksi CoV-CNS. IL-6 memiliki efek neurotropik dan neuroprotektif dan dapat meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak. Tingkat IL-6 yang tinggi menyebabkan gangguan neurologis progresif dengan neurodegenerasi dan penurunan kognitif . Level cairan serebrospinal yang lebih tinggi IL-8 yang terlihat dalam penelitian ini konsisten dengan fakta bahwa infeksi virus SSP dapat menginduksi proliferasi mikroglia dan astrosit, yang menghasilkan pelepasan IL-8. Model tikus Japanese ensefalitis eksperimental menunjukkan bahwa IL-8 memainkan peran penting dalam respon inflamasi yang melibatkan cedera pada otak. MCP-1 adalah kemokin CC yang dapat memulai transmigrasi monosit melintasi penghalang darah-otak dan merekrut sel-sel inflamasi ke dalam SSP, sehingga memfasilitasi masuknya sel yang terinfeksi virus, serta memperkuat respon inflamasi, yang merusak otak. Akumulasi sitokin ini juga dapat berkontribusi terhadap kerusakan kekebalan pada SSP pasien dengan infeksi CoV yang serupa dengan yang diamati pada ensefalitis virus lainnya.

Meskipun ada hasil penting dari penelitian ini, ada juga beberapa batasan: (1) ukuran sampel kecil dan (2) kami mengumpulkan sampel hanya saat masuk. Penelitian selanjutnya dengan ukuran sampel yang lebih besar menganalisis sampel darah dan cairan serebrospinal yang dikumpulkan pada beberapa titik waktu diperlukan untuk memantau kinetika profil ekspresi sitokin selama perjalanan penyakit.

Infeksi CoV pada SSP adalah umum dan beberapa profil ekspresi sitokin terlibat dalam respons imun inang awal terhadap infeksi, yang dapat menyebabkan kerusakan kekebalan di otak. Pentingnya kemampuan neurotropik CoV dan keterlibatannya dalam SSP, terutama pada anak-anak yang membutuhkan lebih banyak perhatian untuk mengendalikan infeksi virus yang serius ini.

 


Referensi

  1. Cabeca TK, Passos AM, Granato C, Bellei N: Human coronavirus ocurrence in different populations of Sao Paulo: a comprehensive nine-year study using a pancoronavirus RT-PCR assay. Braz J Microbiol 2013;44:335-339.
  2. Ren L, Gonzalez R, Xu J, Xiao Y, Li Y, Zhou H, Li J, Yang Q, Zhang J, Chen L, Wang W, Vernet G, Paranhos-Baccala G, Wang Z, Wang J: Prevalence of human coronaviruses in adults with acute respiratory tract infections in Beijing, China. J Med Virol 2011;83:291-297.
  3. Birch CJ, Clothier HJ, Seccull A, Tran T, Catton MC, Lambert SB, Druce JD: Human coronavirus OC43 causes influenza-like illness in residents and staff of aged-care facilities in Melbourne, Australia. Epidemiol Infect 2005;133:273-277)
  4. Cabeca TK, Granato C, Bellei N: Epidemiological and clinical features of human coronavirus infections among different subsets of patients. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7:1040-1047
  5. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, Simmonds P, Templeton KE: Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol 2010;48:2940-2947
  6. Shirato K, Yano T, Senba S, Akachi S, Kobayashi T, Nishinaka T, Notomi T, Matsuyama S: Detection of Middle East respiratory syndrome coronavirus using reverse transcription loop-mediated isothermal amplification (RT-LAMP). Virol J 2014;11:139
  7. Matoba Y, Abiko C, Ikeda T, Aoki Y, Suzuki Y, Yahagi K, Matsuzaki Y, Itagaki T, Katsushima F, Katsushima Y, Mizuta K: Detection of the human coronavirus 229E, HKU1, NL63, and OC43 between 2010 and 2013 in Yamagata, Japan. Jpn J Infect Dis 2015;68:138-141
  8. Lau KK, Yu WC, Chu CM, Lau ST, Sheng B, Yuen KY: Possible central nervous system infection by SARS coronavirus. Emerg Infect Dis 2004;10:342-344.
  9. Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ: Neuroinvasion by human respiratory coronaviruses. J Virol 2000;74:8913-8921
  10. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, Duffner PK, Faden H: Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics 2004; 113:e73-e76
  11. Murray CJ, Lopez AD: Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1436-1442
  12. Tan le V, Thai le H, Phu NH, Nghia HD, Chuong LV, Sinh DX, Phong ND, Mai NT, Man DN, Hien VM, Vinh NT, Day J, Chau NV, Hien TT, Farrar J, de Jong MD, Thwaites G, van Doorn HR, Chau TT: Viral aetiology of central nervous system infections in adults admitted to a tertiary referral hospital in southern Vietnam over 12 years. PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e3127
  13. Zhang Y, Li J, Zhan Y, Wu L, Yu X, Zhang W, Ye L, Xu S, Sun R, Wang Y, Lou J: Analysis of serum cytokines in patients with severe acute respiratory syndrome. Infect Immun 2004;72:4410-4415
  14. Dodd DA, Giddings TH, Kirkegaard K: Poliovirus 3A protein limits interleukin-6 (IL-6), IL-8, and beta interferon secretion during viral infection. J Virol 2001;75:8158-8165.
  15. Kaplanski G, Teysseire N, Farnarier C, Kaplanski S, Lissitzky JC, Durand JM, Soubeyrand J, Dinarello CA, Bongrand P: IL-6 and IL-8 production from cultured human endothelial cells stimulated by infection with Rickettsia conorii via a cell-associated IL-1 alpha-dependent pathway. J Clin Invest 1995;96:2839-2844
  16. Bell MD, Taub DD, Perry VH: Overriding the brain’s intrinsic resistance to leukocyte recruitment with intraparenchymal injections of recombinant chemokines. Neuroscience 1996;74:283-292
  17. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH, Lit LC, Hui DS, Chan MH, Chung SS, Sung JJ: Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol 2004;136:95-103
  18. Sheng WH, Chiang BL, Chang SC, Ho HN, Wang JT, Chen YC, Hsiao CH, Hseuh PR, Chie WC, Yang PC: Clinical manifestations and inflammatory cytokine responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J Formos Med Assoc 2005;104:715-723.
  19. Yu D, Zhu H, Liu Y, Cao J, Zhang X: Regulation of proinflammatory cytokine expression in primary mouse astrocytes by coronavirus infection. J Virol 2009;83:12204-12214
  20. Gregory AD, Hogue LA, Ferkol TW, Link DC: Regulation of systemic and local neutrophil responses by G-CSF during pulmonary pseudomonas aeruginosa infection. Blood 2007;109:3235-3243
  21. Eyles JL, Hickey MJ, Norman MU, Croker BA, Roberts AW, Drake SF, James WG, Metcalf D, Campbell IK, Wicks IP: A key role for G-CSF-induced neutrophil production and trafficking during inflammatory arthritis. Blood 2008;112:5193-5201
  22. Brand HK, Ferwerda G, Preijers F, de Groot R, Neeleman C, Staal FJ, Warris A, Hermans PW: CD4+ T-cell counts and interleukin-8 and CCL-5 plasma concentrations discriminate disease severity in children with RSV infection. Pediatr Res 2013;73:187-193.
  23. Shiomi A, Usui T: Pivotal roles of GM-CSF in autoimmunity and inflammation. Mediators Inflamm 2015;2015:568543
  24. Croxford AL, Spath S, Becher B: GM-CSF in neuroinflammation: licensing myeloid cells for tissue damage. Trends Immunol 2015;36:651-662
  25. Yavarian J, Gavvami N, Mamishi S: Detection of human herpesvirus 6 in cerebrospinal fluid of children with possible encephalitis. Jundishapur J Microbiol 2014;7:e11821
  26. Burgess AW, Camakaris J, Metcalf D: Purification and properties of colony-stimulating factor from mouse lung-conditioned medium. J Biol Chem 1977;252:1998-2003
  27. Hercus TR, Thomas D, Guthridge MA, Ekert PG, King-Scott J, Parker MW, Lopez AF: The granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor: linking its structure to cell signaling and its role in disease. Blood 2009;114:1289-1298.
  28. Tsuboi K, Kimura T, Sugiura K, Hashimoto I, Nishikawa M, Uyama M, Fujisawa JI: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expressed in T cells mediates immunity against herpes simplex virus type 1 encephalitis. J Infect Dis 1998;178:16-26
  29. Sakagami T, Uchida K, Suzuki T, Carey BC, Wood RE, Wert SE, Whitsett JA, Trapnell BC, Luisetti M: Human GM-CSF autoantibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2009;361:2679-2681
  30. Uchida K, Beck DC, Yamamoto T, Berclaz PY, Abe S, Staudt MK, Carey BC, Filippi MD, Wert SE, Denson LA, Puchalski JT, Hauck DM, Trapnell BC: GM-CSF autoantibodies and neutrophil dysfunction in pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2007;356:567-579.
  31. van Strijp JA, van Kessel KP, Miltenburg LA, Fluit AC, Verhoef J: Attachment of human polymorphonuclear leukocytes to herpes simplex virus-infected fibroblasts mediated by antibody-independent complement activation. J Virol 1988;62:847-850
  32. Bingham EL, Fenger TW, Sugar A, Smith JW: Dependence on antibody for induction of chemiluminescence in polymorphonuclear leukocytes by herpes simplex virus. Invest Ophthalmol Vis Sci 1985;26:1236-1243
  33. Winter PM, Dung NM, Loan HT, Kneen R, Wills B, Thu le T, House D, White NJ, Farrar JJ, Hart CA, Solomon T: Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis. J Infect Dis 2004;190:1618-1626.
  34. Campbell IL, Stalder AK, Chiang CS, Bellinger R, Heyser CJ, Steffensen S, Masliah E, Powell HC, Gold LH, Henriksen SJ, Siggins GR: Transgenic models to assess the pathogenic actions of cytokines in the central nervous system. Mol Psychiatry 1997;2:125-129.
  35. Kalita J, Srivastava R, Mishra MK, Basu A, Misra UK: Cytokines and chemokines in viral encephalitis: a clinicoradiological correlation. Neurosci Lett 2010;473:48-51.
  36. Singh A, Kulshreshtha R, Mathur A: Secretion of the chemokine interleukin-8 during Japanese encephalitis virus infection. J Med Microbiol 2000;49:607-612
  37. D’Aversa TG, Weidenheim KM, Berman JW: CD40-CD40L interactions induce chemokine expression by human microglia: implications for human immunodeficiency virus encephalitis and multiple sclerosis. Am J Pathol 2002;160:559-567.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s